VALIDACIÓN DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA Por Q.F. Rómulo Durán Ch.

VALIDACION DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICAQ.F. Rómulo Durán Ch. R.D.CH. 1 ANTECEDENTES La necesidad de mejora de la calidad y la productividad como condición para competir en los actuales mercados globalizados a llevado a las empresas de todo el mundo a emprender acciones tendientes a combatir sus problemas y sus deficiencias, sin embargo en muchas de ellas los resultados no han sido satisfactorios. R.D.CH. 2 VALIDACION Es el establecimiento de una evidencia documentada que suministra un alto grado de seguridad , de que un proceso específico elaborará en forma permanente un producto que cumple unas características y especificaciones de calidad predeterminadas. R.D.CH. 3 Asegura que UN EQUIPO funcione de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas Asegura que UN INSTRUMENTO funcione de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas CALIFICACIÓN CALIBRACIÓN Asegura que UN PROCESO se realiza de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas CARACTERÍSTICAS • Aplica a Procesos / Sistemas • Alto grado de Seguridad • Reproducibilidad. • Documentado VALIDACIÓN R.D.CH. 4 Requisitos Regulatorios 21 CFR 211.110(a) – “Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico.” CFR : Código de Regulaciones Federales R.D.CH. 5 Requisitos Regulatorios 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización.” R.D.CH. 6 BENEFICIOS DE LA VALIDACION REGULACIONES GUBERNAMENTALES Son parte esencial de las BPM ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD Sin procesos validados y bajo control es muy difícil obtener productos de calidad R.D.CH. 7 BENEFICIOS DE LA VALIDACION OPTIMIZACION DE PROCESOS Optimización del tamaño de lote Permite reducir los análisis . Incrementa la Productividad. Mejores límites de especificación Reducción de costos energéticos Disminución de tiempo sin uso del equipo Rapidez y seguridad de las pruebas analíticas R.D.CH. 8 BENEFICIOS DE LA VALIDACION REDUCCION DE COSTOS Costos por fallas externas: Reclamos y devoluciones Costos por fallas internas Rechazos Reprocesos Retrabajos Reanálisis Desperdicios R.D.CH. 9 CALIBRACION Comparación de un estándar de medida o instrumento de exactitud conocida con otro estándar o instrumento para detectar reportar o eliminar por ajuste cualquier variación en la exactitud del instrumento que está siendo comparado R.D.CH. 10 CALIFICACION Ejecución de pruebas para determinar si un componente de un proceso de fabricación posee los atributos requeridos para obtener un producto con una calidad determinada R.D.CH. 11 FASES DE LA CALIFICACION DQ DOCUMENTO El equipo elegido CUMPLE el diseño requerido. LISTO PARA INSTALAR El equipo SE HA INSTALADO correctamente. LISTO PARA PONERLO A FUNCIONAR El equipo FUNCIONA en condiciones estándares de base. LISTO PARA PRODUCIR. El equipo FUNCIONA en condiciones particulares (propias de nuestro proceso). PRODUCIR. IQ MATERIAL OQ CONDICIÓN FUNCIONAL PQ PROCESO R.D.CH. 12 TIPOS DE CALIFICACION Calificación Calificación Calificación Calificación de de de de Diseño (D.Q.) Instalación (I.Q.) Operación (O.Q.) Desempeño (P.Q.) R.D.CH. 13 CALIFICACION DE DISEÑO Estudio preliminar para ver que algo sea factible. ¿Cuáles son requerimientos? del usuario) nuestros U.R.S. (Especificación de requerimientos Cuales serán las características del equipo? Que especificaciones quiero? Que proveedores seleccionaremos? R.D.CH. 14 CALIFICACION DE INSTALACION Verificación documentada de que todos los aspectos importantes de la instalación estén de conformidad con las especificaciones del diseño y con las normas reglamentarias. Utilizar formatos de Calificación R.D.CH. 15 CALIFICACION DE INSTALACION La documentación incluye: Descripción del equipo y capacidad de trabajo Especificaciones del equipo Documentación del proveedor Sistemas de Apoyo Critico Planos eléctricos su R.D.CH. 16 CALIFICACION DE INSTALACION Información de mantenimiento Lista de POES aplicables Lubricantes Mantenimiento preventivo Lista de repuestos Diseño de tuberías Verificación de instalación R.D.CH. 17 N° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Verificación de Instalación de Horno de Esterilización C NC Firma Observaciones El equipo esta operativo? Esta construido de Acero inoxidable? Es eficazmente aislado? La resistencia de calentamiento es una aleación cromo-níquel? Presenta un ventilador radial? Presenta dos puertas, una en el área del lavado y otra en el área estéril? Las puertas esta eficazmente aisladas? Las puertas no se abren al mismo tiempo? Las paredes llevan soportes para la colocación de los estantes de rejilla? Temperatura máxima 300 °C Presenta un filtro HEPA diámetro de poro 0,3 Um? Eficiencia del filtro HEPA 99,99 % Tensión 220 V Potencia de la fuente de electricidad es 14 Kw Tiene un sistema de salida del aire, terminado el proceso de esterilización o secado Cuenta con un sistema de luces que indica el funcionamiento? Presenta Registrador de Temperatura? Esta Calibrado? Cuenta con cronometro o Timer para programar el tiempo de trabajo? Esta calibrado? Al terminar el proceso se apaga automáticamente? 18 CALIFICACION DE OPERACIÓN Verificación documentada de que los sistemas y/o subsistemas funcionan de la forma esperada y son capaces de operar en los rangos operativos anticipados. Ejm: Velocidad del Agitador. R.D.CH. 19 CALIFICACION DE OPERACIÓN CRITERIOS: Toda evaluación debe tener procedimientos escritos. Los instrumentos deben estar calibrados Debe haber SOP o POE o instructivos para cada operación. Las secuencias automáticas deben operar repetidamente. Es probar en vacio Ejm: Colocar termocuplas con el autoclave sin carga R.D.CH. 20 Tiempo Termocuplas colocadas en el Autoclave 1 2 (ºC) Temp 3 (ºC) 4 (ºC) 5 (ºC) 6 (ºC) Promedio (°C) minuto 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 Promedio Temp Máx Temp Mín Diferencia Desv Stan (ºC) 252,2 251,3 252,3 252,2 252,2 252,6 253,3 252,2 251,7 251,2 251,6 252,6 252,2 253,3 251,2 252,07 253,30 251,20 2,10 0,602 251,9 251,6 252,3 252,3 252,0 251,4 251,3 252,2 252,2 251,7 251,6 251,2 252,1 253,3 251,2 251,86 252,30 251,30 1,00 0,364 250,9 250,5 251,0 251,2 251,2 251,3 250,6 251,3 252,7 251,3 251,3 251,3 251,3 251,3 250,0 251,21 252,70 250,50 2,20 0,572 250,9 249,4 249,8 250,2 250,6 250,4 251,3 252,2 249,5 249,8 250,1 250,2 250,3 250,4 249,4 250,38 252,20 249,40 2,80 0,836 250,6 251,2 253,9 253,8 253,3 253,2 253,2 253,1 253,0 251,5 253,4 253,5 253,7 253,9 251,5 252,75 253,90 250,60 3,30 1,110 251,3 251,1 251,1 253,1 250,7 250,5 250,6 250,5 250,6 251,1 251,4 251,6 251,7 251,8 250,2 251,09 253,10 250,50 2,60 0,742 251,30 250,85 251,73 252,13 251,67 251,57 251,72 251,92 251,62 251,10 251,57 251,73 251,88 252,33 250,58 251,56 252,13 250,85 1,28 0,362 R.D.CH. 21 CALIFICACION DE LA PERFOMANCE o DESEMPEÑO Deberá demostrar que cada sistema y pieza de equipo realizara la función para la que esta destinada como se desea; resultando en componentes, materiales, productos y resultados conforme a las especificaciones de calidad. R.D.CH. 22 CALIFICACION DE LA PERFOMANCE Incluye: Los pasos críticos de los tres procesos deben ser observados en tres ensayos a escala de producción. Los parámetros críticos deben medirse y documentarse. Se realiza con producto o placebo. R.D.CH. 23 CALIFICACION DE LA PERFOMANCE O DESEMPEÑO Plan de monitoreo de parámetros operacionales. Plan de muestreo ( tamaño, cantidad, lugar de muestreo ) Plan de análisis ( pruebas físicas químicas y microbiológicas ) R.D.CH. 24 DIAGRAMA DE FLUJO DE ACTIVIDADES R.D.CH. 25 TIPOS DE VALIDACION VALIDACION PROSPECTIVA VALIDACION CONCURRENTE VALIDACION RETROSPECTIVA R.D.CH. 26 VALIDACION PROSPECTIVA Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumplirá con su propósito , basado en información obtenida antes de la implementación del mismo. R.D.CH. 27 VALIDACION PROSPECTIVA Se hace antes de que el proceso entre a formar parte de la fabricación comercial Se realiza en conjunto con el desarrollo de nuevos productos y procesos. R.D.CH. 28 VALIDACION CONCURRENTE Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propósito , basados en información obtenida durante la implementación del mismo. R.D.CH. 29 VALIDACION CONCURRENTE Monitoreo en proceso de las variables críticas que demuestren que el proceso esta bajo control. Tomar datos sobre la marcha del proceso en estado productivo. Debe cumplir con todas las consideraciones de los otros sistemas de validación. R.D.CH. 30 VALIDACION RETROSPECTIVA Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propósito , basados en la revisión y análisis de la información histórica del mismo. R.D.CH. 31 VALIDACION RETROSPECTIVA Para Productos que ya se encuentran en el mercado y cuyo proceso de manufactura se considera estable. Cuando por las características del producto, económicamente no se justifica hacer una validación prospectiva. Consideraciones iguales a la prospectiva. R.D.CH. 32 Método de Validación Que tipo de Validación aplicaré Cual es la Estrategia de la Validación: Ej.: Aplicar validación prospectiva a 3 lotes comerciales consecutivos de 100 kilos. Se determinará la homogeneidad de la mezcla y la reproducibilidad de la Fabricacion. Homogeneidad de la mezcla : Fabricacion: En la mezcla final 1er lote 21 muestras en tres niveles (inicio, medio y final) de 7 muestras de cada nivel para los tiempos Ej.: 20 y 30 min. Si es concurrente solo un tiempo. Envasado: Tomar 7 muestras en total R.D.CH. 33 MATRIZ DE VALIDACION TIPO NUEVOS PROCESOS TRANSF. DE PRODUCTOS PRODUCTOS EXISTENTES PROSPECTIVA LO MEJOR LO MEJOR NO ES EN REALIDAD PROSPECTIVA CONCURRENTE NO ES SÓLIDA NO HAY HISTORIA PUEDE SER ADECUADA SI EL PROCESO NO HA CAMBIADO DE LA PLANTA ORIGINAL Y SE DEMUESTRA CONTROL DE PROCESO ACEPTABLE SI EXISTE UNA HISTORIA DE PRODUCCION SATISFACTORIA RETROSPECTIVA NO HAY HISTORIA NO ES ADECUADA NO HAY HISTORIA EN PLANTA NO ES SÓLIDA R.D.CH. 34 Método de Validación Reproducibilidad Fabricación: Evaluar 3 lotes para lo cual se analiza 5 muestras en 3 niveles 2 inicio, 2 medio y 1 final Envasado: 7 muestras en total Toma de muestra Método de Muestreo Programa de muestreo R.D.CH. 35 Criterios de Aceptación Es necesario fabricar 3 lotes consecutivos del producto que cumplan los criterios de aceptación de cada uno de los controles para que el proceso se considere validado. Si alguno de los tres lotes no es conforme se evalúa la razón de la no conformidad. Ej: Apariencia de la mezcla Objetivo Procedimiento Criterio de Aceptación Es conforme si…. R.D.CH. 36 PLAN DE TRABAJO Elaboración del Documento Protocolo de Validación: Objetivo Alcance Descripción del proceso Método de fabricacion Método de envasado Pruebas de Validación Coordinación del equipo para ejecución del protocolo Ejecución del protocolo Recopilar registros de control durante el proceso R.D.CH. 37 PLAN DE TRABAJO Análisis de los Resultados y Dictamen Análisis Estadístico : Para la evaluación del dosaje del primer lote se empleara la homogeneidad de varianza en un mismo lote y para el análisis entre lotes 1,2,3 se empleará el análisis de varianza ANOVA Elaboración del Reporte : Interpretar resultados. Dictamen R.D.CH. 38 ELEMENTOS DEL PROCESO MATERIA PRIMA MATERIAL DE ENVASE EQUIPOS E INSTRUMENTOS PERSONAL AMBIENTE SISTEMAS DE APOYO CRITICO DOCUMENTACION TECNICA R.D.CH. 39 ELEMENTOS DEL PROCESO MATERIA PRIMA.Proveedores MATERIAL DE ENVASE.Proveedores EQUIPOS E INSTRUMENTOS.Calificados : Tabla de datos con la descripción marca, modelo, código, capacidad Calibrados R.D.CH. 40 ELEMENTOS DEL PROCESO PERSONAL.Calificado, Programa de Capacitación Cuadro: Nombre, experiencia y actividad AMBIENTE.- Operativa y No operativas Clasificación Controles Físicos: RAH, Flujo de Aire, P. Diferenc. Microbiológicos: Ambiente, personal (hisopados). R.D.CH. 41 ELEMENTOS DEL PROCESO SISTEMAS DE APOYO CRITICO: Elementos que participan en el desarrollo del proceso Agua Purificada H.V.A.C. Vapor. Aire comprimido, Gases : Nitrógeno DOCUMENTACION TECNICA: Procedimientos Operativos Estándar Instructivos de Trabajo Guías de Fabricacion y Envasado R.D.CH. 42 Variables: Son los datos que son resultados de una medición y reportan un resultado cuantitativo Dosaje de Principio Activo. Volumen promedio de dosificación Peso promedio de tabletas Dureza. R.D.CH. 43 Atributos Se consideran los datos cualitativos que como resultado tienen dos valores: Conforme /No conforme, Pasa /No pasa Aspecto de la tableta Apariencia del polvo Hermeticidad de sachets R.D.CH. 44 Buenas Prácticas de Validación Programa de mantenimiento preventivo para los componentes y cualquier sistema Control de Cambios Monitoreo Programas de calibración R.D.CH. 45 Control de cambios Cambio en componentes críticos. Cambios o sustituciones de piezas críticas del equipo o de materiales de envasado. Cambios en la planta o instalaciones. Aumento o disminución de tamaños de lote. Si varios lotes secuenciales no cumplen especificaciones. R.D.CH. 46 REVALIDACION Es la repetición de un proceso de validación o una parte del mismo. Esto no significa que el programa original debe ser repetido. R.D.CH. 47 REVALIDACION Cambio de uno de los componentes críticos de la formulación. Cambio o reemplazo de una pieza critica en un sistema o equipo. Cambio en instalaciones . Cambio en el tamaño del lote de fabricación. Unidades producidas fuera de especificaciones en lotes consecutivos. R.D.CH. 48 R.D.CH. 49 Tipos de Documentación Plan Maestro de Validación (PMV) Protocolos de Validación (PV) Reporte de Validación (RV) Expediente de Validaciòn (EV) R.D.CH. 50 La salud esta en nuestras manos. GRACIAS R.D.CH. 51