TEMA 8: SISTEMAS DISPERSOSHOMOGENEOS SISTEMAS DISPERSOS HOMOGÉNEOS: Introducción Preparación de disoluciones: Una de las operaciones más utilizadas en TF Siempre hay algún momento en el que preparar una solución (como producto final o intermedio) Gran importancia biofarmacéutica y tecnológica: a. Influencia en biodisponibilidad b. Grado de solubilidad y estabilidad Solución • Sistema homogéneo y monofásico constituido por la mezcla de dos o más componentes en estado molecular. • Formulario Nacional: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más substancias Termodinámicamente estables: no separación de fases por debajo de la saturación. Problema principal en la preparación: Solubilidad de los componentes (muchos fármacos son poco solubles en agua). Conocimiento teórico de solubilidad y factores que la afectan ayuda a prevenir la precipitación del principio activo y garantizan estabilidad SDHo: Conceptos y Definiciones Componentes de una solución • Disolvente: componente presente en mayor proporción • Soluto: componente presente en menor proporción Excepción: agua Ambos pueden ser sólidos, líquidos o gases En Farmacia lo más común es que estén formadas por solutos sólidos o líquidos en disolventes líquidos. • Otros: conservantes, correctores del sabor o el color, cosolventes, antioxidantes, viscosizantes, etc. Aplicaciones • Formas farmacéuticas convencionales Inyectables Lociones Gotas oculares y óticas Jarabes, elixires • Fase intermedia en la preparación de otras formas farmacéuticas SDHo: Conceptos y Definiciones Solubilidad (de un soluto en un solvente determinado) • Concentración de soluto en una disolución saturada, en presencia de soluto en exceso. • Cantidad máxima de soluto que puede disolverse en una disolución, depende de temperatura, presión, otras substancias presentes. Solubilidad es una constante si se fijan condiciones de P y T. Expresiones cualitativas de la solubilidad (RFE) Término descriptivo Cantidad aproximada de disolvente en volumen por parte de sustancia en peso Muy soluble Menos de 1 parte Fácilmente soluble De 1 a 10 partes Soluble De 10 a 30 partes Bastante soluble De 30 a 100 partes Poco soluble De 100 a 1000 partes Muy poco soluble De 1000 a 10 000 partes Prácticamente insoluble Mas de 10 000 partes SDHo: Conceptos y Definiciones Expresiones cualitativas de la solubilidad • Parte de soluto en partes de disolvente: medida aproximada de la solubilidad en la práctica farmacéutica(independiente de las unidades utilizadas, soluto y disolvente se expresan en las mismas) Ej: solubilidad de fentolamina∙HCl es 1 parte en 100 partes de agua y en 70 partes de etanol ⇒ se necesitan 100 g de agua o 70 g de etanol para disolver 1 g de fentolamina∙HCl Valores en peso y en volumen no equivalentes (V = f(δ)) • Miscible: un líquido se mezcla en todas las proporciones con el disolvente indicado. SDHo: Conceptos y Definiciones Concentración • Magnitud física que expresa la cantidad de un elemento o un compuesto por unidad de volumen/peso Expresiones de la concentración Unidades de concentración Porcentaje p/p Porcentaje peso a peso (g soluto en SI: mol·m -3 (% p/p) 100 g de disolución) Acordes con las expresiones Porcentaje p/v Porcentaje peso a volumen (g de la concentración (% p/v) soluto en 100 ml de disolución) Concentraciones muy bajas: Porcentaje v/v Porcentaje volumen a volumen (ml (% v/v) soluto en 100 ml de disolución) partes por millón (ppm) Molaridad (M) Moles de soluto en 1000 ml partes por billón (ppb) disolución partes por trillón (ppt) Molalidad (m) Moles soluto en 1000 g disolvente Normalidad (N) Número equivalentes-gramo de soluto en 1000 ml disolución Fracción molar Cociente entre moles soluto o (Xs o Xd) solvente y moles totales disolución . Ácido salicílico Expresiones de la concentración y solubilidad . SDHo: Conceptos y Definiciones Expresiones cualitativas de la solubilidad Ej. Sólido (Gas) Disolución ∆H ∆S S S • Proceso espontáneo: requiere variación de energía libre negativa. Cambios energéticos a) Soluto sólido cristalino: considerar fusión del sólido → variaciones de H y S. donde se puedan situar las moléculas de soluto (endotérmica). b)Solvatación del soluto por las moléculas del disolvente Líquido (exotérmica). b) Soluto gas: considerar un proceso de condensación y sus cambios de energía. SDHo: proceso de disolución Etapas 1. Soluto debe vencer las fuerzas de atracción entre sus moléculas 2. Mezcla moléculas de soluto con moléculas de disolvente. a) Moléculas de disolvente deben crear cavidades. ∆?? = ∆?? − ?∆?? • Energía libre de disolución relacionada con solubilidad ∆?? = −????? . proceso exotérmico (favorable). • Entalpía de disolución ∆HS Signo dependiente del valor de las magnitudes termodinámicas de fusión y mezcla. SDHo: Disolución de un sólido iónico • Entalpía de fusión ∆HF(C) Constante e independiente del disolvente. • Creación de cavidad en el disolvente requiere aporte de calor (endotérmico) • Solvatación. . Siempre positiva (desfavorable) Proceso posible porque hay aumento de S • Entalpía de mezcla ∆HM Depende de la naturaleza del disolvente Puede ser endotérmica o exotérmica. SDHo: Tipos de soluciones Soluciones ideales (interacciones soluto-disolvente≈interacciones entre las propias moléculas de soluto y del disolvente) • Siguen la ley de Raoult: ?? = ?? ??∗ Pi = Presión parcial del componente i en la disolución. ∆HM =0 • Solubilidad ideal (X) de un sólido a una T depende del calor molar de fusión ∆Hf y de la temperatura de fusión del sólido Tf ∆?? ?? − ? ??? = − ? ?? ? Soluciones reales ∆HM ≠0 • Interacciones entre moléculas→ se desvían de la ley de Raoult Soluciones regulares • Aproximación de las soluciones reales Ligero cambio entálpico positivo (difiere de las soluciones ideales) Cambio entrópico como el de una solución ideal. Xi = Fracción molar del componente i en fase líquida. Pi* = Presión de vapor del componente i puro. . Mayoría de principios activos tienen polaridades intermedias (δ = 18 -30). SDHo: Estimación de la solubilidad Estimación cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad Parámetro de solubilidad Coeficiente de reparto • Parámetro de solubilidad (δ) de Hildebrand Raíz cuadrada de la densidad de energía cohesiva (cociente entre energía molar de cohesión y volumen molar de un compuesto): 1/2 ?= ∆?? − ?? /?? ΔHv: entalpía de vaporización. unidades de δ en SI: MPa1/2 Escala de polaridad: valores más altos. Disolventes no polares: δ = 14-16 Disolventes muy polares: δ > 30 (δagua = 46) Máxima: lo semejante disuelve a lo semejante ⇒ miscibilidad de dos sustancias tanto mayor cuanto más semejantes sean sus δ. compuestos más polares. . Vl: volumen molar del líquido. 303R T ∆S f = 13.8 2. ??? : coeficiente de reparto octanol/agua . una lipídica y otra acuosa El principio activo se distribuye entre ambas fases Co=Ca Cálculo de la solubilidad de medicamentos en agua − ∆S f T f − 25 LogS w = − log Kow + 0.5(n − 5) Sw: solubilidad molar en agua. Tf: punto de fusión (°C). SDHo: Estimación de la solubilidad Estimación cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad Parámetro de solubilidad Coeficiente de reparto • Coeficiente de reparto (Yalkosky) Expresa distribución de un compuesto entre dos fases inmiscibles entre sí.5 + 2. SDHo: Factores que influyen en la solubilidad Factores dependiente del medio Constante dieléctrica (ε)/polaridad Temperatura pH Factores dependientes del soluto Punto de fusión Tamaño de partícula del sólido Peso molecular Cristalinidad Polimorfismo Hidratos y solvatos Factores dependientes de la interacción del soluto y el disolvente Soluto-Soluto Soluto-Solvente Solvente-Solvente . : mezclas hidroalcohólicas. Ej. . Ej. Útil para elegir el mejor disolvente o mezcla disolventes para un principio activo. alcoholes: δ= 7. Q1Q2 Mayor ε cuanto más polar es el solvente: εagua = 80 (20 °C) F = ε d2 compuestos polares se disuelven en solventes de alta ε compuestos semipolares se disuelven en solventes de ε media compuestos apolares se disuelven en solventes de ε baja. para un soluto determinado.2ε • Requerimiento dieléctrico (RD) Valores de ε que proporcionan una solubilidad óptima. ε óptima se puede conseguir mezclando solventes con distintas ε (propiedad aditiva).5+0. SDHo: Factores dependientes del medio • Constante dieléctrica (ε): medida de la polaridad del medio relación con capacidad del disolvente para separar iones del soluto disminuye al aumentar T. Relación lineal con el parámetro de solubilidad (δ) en series homólogas o mezclas disolventes. 084 Fenobarbital Glicerina-etanol 27-30 Agua-etanol 3. etil y Varios alcoholes 14 propilparabeno .314 Agua-etanol 40-43 10.0 80 2.9 78 1.6 Metil.436 Dioxano-agua 30-40 Teobromina Etanol-agua 50-55 Ácido salicílico Varios disolvente 15 puros Sulfamidas Varios alcoholes 32.970 Cafeína Dioxano-agua 30-34 13.0 73 0.6 71 0. SDHo: Factores dependientes del medio Valores de ε en distintas Requerimientos dieléctricos (RD) de algunos mezclas hidroalcohólicas y principios activos (no siempre independientes de solubilidad del CaSO4 la mezcla disolvente) Solubilidad Soluto Sistema disolvente RD % Etanol ε de Ca SO4 (g/L) Propilenglicol-etanol 0. SDHo: Factores dependientes del medio Temperatura • Disoluciones endotérmicas: ⇑T ⇒ ⇑solubilidad.. Ej.: ciclosporina en agua Figura. Situación normal • Disoluciones exotérmicas: ⇑T ⇒ ⇓solubilidad.Solubilidad del nitrato de plata en función de la temperatura . − ∆H 1 s LnX = + Cte R T Figura.. Conocer solubilidad molar (X1 y X2) a T1 y T2 → conocer ∆H → predecir solubilidad a cualquier otra T Importante cuando fármaco poco soluble está dosificado a concentraciones cercanas a su solubilidad: ⇓T ⇒ ↓ .Solubilidad de acetanilida en 70 % de etanol 10-3 en agua en función de 1/T Intervalos de T relativamente pequeños: variación lineal de LnX con T → interpolar → calcular solubilidad a otra T. SDHo: Factores dependientes del medio Temperatura • Ecuación Vant’Hoff: relación lineal entre Ln solubilidad molar y 1/T (°K-1). sulfamidas.S0 S: solubilidad total. SDHo: Factores dependientes del medio pH • Mayoría de fármacos electrolitos débiles ⇒ pH del medio marcada influencia en la solubilidad: Solubilidad de bases débiles: ⇑pH ácido Solubilidad de ácidos débiles: ⇑pH alcalino Relación pH-solubilidad-pK de electrolito débil: Henderson-Hasselbalch S -S0 S0 ácidos pH = pK + log bases pH = pK + log S0 S . S0: solubilidad de forma molecular (S . .S0 = solubilidad forma ionizada) • Anfóteros (aminoácidos. pH > PI: ecuación de los ácidos S0 valor correspondiente al punto isoeléctrico. pH < PI: ecuación de las bases. tetraciclinas…) Punto isoeléctrico (PI): pH donde número de cargas positivas es igual al de cargas negativas y la solubilidad es la mínima. .28 ⋅10 -3 -4 pH = pK + log = 5.28×10-4 M.78 para evitar que el ácido nalidíxico a la concentración 0. S -S0 10 .28 ⋅10 -4 ⇒ pH > 6.95 y su solubilidad intrínseca es 1.001 M de ácido nalidíxico sabiendo que su pKa es 5..95 + log = 6. básico o anfótero puede precipitar. Ej.1. SDHo: Factores dependientes del medio pH Las ecuaciones permiten calcular el pH por debajo o por encima del cual un principio activo ácido.001M precipite.78 S0 1.Determinar el pH al que se debería ajustar una disolución 0. 17. 13.1 Fármaco pK Fármaco pK Tetraciclina 7.6 Penicilina G 2. 9.4 Teofilina 8. 9.9 8.5 Ibuprofeno 5.0.0.7 3.53 7.85 .3.5 Valores de pK para algunos fármacos anfóteros Amoxicilina 2.76 Fármaco PK Ácido ascórbico 4.2 Ampicilina 2.63 Amitriptilina 9.3 3. SDHo: Factores dependientes del medio Valores de pK para algunos fármacos ácidos Fármaco pK Fármaco pK Ácido acetilsalicílico 3.49 Indometazina 4. 3.57 Fenobarbital 7.5 Clorpromazina 9.0 Efedrina 9.3. 11.25 Diazepam 3.5 Aciclovir 2.8 Anfetamina 9.24 Cafeína 14. 9.8 3.94 Guanetidina 11.6 Nitrazepam 10.6 3.2 Valores de pK para algunos fármacos básicos Oxitetraciclina 7.27.0 0.4 Eritromicina 8.5 Aminofilina 5.41 Ácido Base Fluouracilo 8.9 Clordiazepóxido 4.0 Warfarina 5.76 Imipramina 9.05 Adrenalina 9. 9.3 Isoniazida 2.4. Fracción molar de la forma ionizada y solubilidad en agua en función de la diferencia entre el pH y el pK para ácidos y bases débiles pH .pK Fracción molar aproximada Solubilidad aproximada en agua de la forma ionizada Ácidos débiles Bases débiles Ácidos débiles Bases débiles < -2 < 0. SDHo: Factores dependientes del medio Tabla.99 Soluble a Insoluble concentraciones medias >2 0.5 Soluble a Soluble a concentraciones bajas concentraciones bajas 1 0.99 < 0.09 0..99 Insoluble Soluble -1 0.90 0.90 Insoluble Soluble a concentraciones medias 0 0.0099 > 0.5 0.0099 Soluble Insoluble . menos solubles que amorfos (hay que aportar más energía para fundir el cristal). ∆HC: entalpías de disolución total. Ej: novobiocina presenta formas amorfas que tienden a recristalizar durante el almacenamiento formando precipitados. ∆Ha.∆H a ∆HS. Determinación del porcentaje de cristalinidad: ∆H S . Algunos compuestos presentan cristalización parcial. de la forma amorfa y de la forma cristalina . SDHo: Factores dependientes del soluto Grado de cristalinidad Sólidos cristalinos (termodinámicamente más estables).∆H a Pc = 100 ⋅ ∆H c . SDHo: Factores dependientes del soluto Polimorfismo Entidades químicamente idénticas pero físicamente diferentes → cambios drásticos en solubilidad* Forma polimórfica más estable termodinámicamente: Solubilidad (mg/L) Escala logarítmica menor energía libre. Formulaciones líquidas: formas metaestables → forma estable → fenómenos de precipitación del principio activo Punto de fusión (°C) Relación entre punto de fusión y solubilidad para 3 polimorfos de riboflavina *entre otras propiedades de interés en TF (fluidez. compresibilidad. menor solubilidad. higroscopicidad…) . .Relación solubilidad/estado (°C) (hidrato/anhidra) de hidratación a distintas T Fenobarbital 20 0.99 Ampicilina 7 0.87 35 0. SDHo: Factores dependientes del soluto Hidratos y solvatos (pseudopolimorfos) Regla general: solvatos sólidos menos solubles que el sólido original en el disolvente donde forman el solvato ⇒ formas hidratadas más estables en agua que formas anhidras.67 Eritromicina 30 0. Compuesto Tempertura S’/S Tabla.37 30 0.68 • solubilidad forma hidratada < forma anhidra (< solvatos) • solubilidad de la forma hidratada mayor a mayor temperatura .46 Norma: 40 0. R: s 0 2. glucogéno. Tamaño de partícula del sólido • Relación inversa entre tamaño de partícula y la solubilidad: s: solubilidad de partículas pequeñas de radio r. almidón. de los gases y T: temperatura termodinámica. más solubles → menos en suspensión → crecimiento cristalino. Importante durante almacenamiento de SD (suspensiones) Partículas más pequeñas. SDHo: Factores dependientes del soluto Punto de fusión • Proceso de disolución: compuesto debe pasar al estado líquido (“fundirse”) antes de mezclarse con el disolvente ⇒ ↑Tf →↓ solubilidad. celulosa.303 R ρ T cte. Peso molecular • ⇓ peso molecular ⇒ ⇑hidrosolubilidad. soluble en agua. M: peso log = molecular del sólido. • Polimerización ⇒ ⇓hidrosolubilidad (glucosa. ρ: densidad de la masa sólida. γ: energía interfacial. no solubles) . s0: s 2γ M solubilidad normal . Interacciones soluto-disolvente ⇒ ⇑solubilidad (general). glucosa y sacarosa) pueden producir efecto negativo en la solubilidad . más si este no se ioniza (electrolito+no electrolito) Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo) Otros aditivos (azúcares. • Efecto de los aditivos Electrolitos en la disolución modifican solubilidad del soluto. sorbitol.SDHo: Factores dependientes de la interacción Interacciones en disolución • Se producen durante la fase de mezcla de soluto y disolvente • Responsables de efectos exotérmicos o endotérmicos y de cambios de S favorables o desfavorables ⇒ ⇑ o ⇓solubilidad. Interacciones soluto-soluto o solvente-solvente ⇒ ⇓solubilidad. ∆Sf: entropía de fusión. • Métodos de estimación teórica de solubilidad no exactos (complejidad de factores). pero ahorran experimentos • Ecuación de Yalkowsky: − ∆S f T f − 25 LogS w = − log P + 0.5 + 2. SDHo: Estimación teórica de la solubilidad En agua • Disolvente de referencia. P: coeficiente de reparto octanol/agua Tf: punto de fusión. el más empleado por su mayor compatibilidad fisiológica.303R T ∆S f = 13.8 2.5(n − 5) Sw: solubilidad molar en agua. n: número de átomos de carbono de la cadena más larga . S0 De electrolitos fuertes • Producto de solubilidad. resultados muy similares a experimentales (disoluciones regulares) De electrolitos débiles • Ecuación de Henderson-Hasselbalch. y de la solubilidad de las no ionizadas. expresando la concentración de la forma ionizada en función de la solubilidad total. SDHo: Estimación teórica de la solubilidad De solutos no polares en disolventes no polares • Ecuación de Hildebrand. S. Equilibrio entre exceso de sólido no disuelto e iones en disolución: ?− ∙ ?+ ?= ?? ?????? [AB]sólido se puede considerar constante ⇒ ? = ?− ∙ ?+ K: producto de solubilidad . temperatura y tipo de aparato. temperatura. . • Modificar velocidad de disolución mediante factores tecnológicos y de formulación → proceso “in vivo” más o menos rápido. • Ley fundamental de velocidad de disolución: Noyes y Whitney (1897) → ecuación básica → modificada por Nernst: dC/dt = K’S (Cs-Ct) Cs y Ct: concentraciones a saturación (solubilidad) (g/cm3). velocidad de agitación. SDHo: Velocidad de disolución Velocidad de disolución • Expresa la rapidez con que se disuelve un soluto en un disolvente en condiciones determinadas (agitación.. • Íntimamente relacionada con solubilidad.. presión. la original no la recogía.. pero responde concepto dinámico: cantidad de fármaco disuelto por unidad de tiempo. *S no permanece constante → hubo de introducirse en la ecuación. y a tiempo t (segundos). K’: cte de disolución (g/cm3s) K’ depende de superficie expuesta (S)*.). . V: volumen medio de disolución (cm3) y h: espesor de la capa de solvente adherida a las partículas (cm). SDHo: Velocidad de disolución Velocidad de disolución • Ecuación modificada (Nernst y Brunner) aplicando las leyes de difusión de Fick (solubilidad condicionada por la difusión de moléculas de soluto que pasan del estado sólido a la disolución): dC/dt = DS (Cs-Ct)/Vh D: coeficiente de difusión (cm2/s). S: área superficial (cm2) de las partículas. no alcanzándose el equilibrio). • Condiciones sink: C << Cs → gradiente de concentración constante e igual a Cs (Cs-Ct ≈ Cs): dC/dt = DS Cs/Vh Procesos de absorción “in vivo” (fracción disuelta pasa a sangre y evacúa la zona donde se produjo la disolución. impurezas en el cristal dimensiones de las partículas • Condiciones del estudio Características del medio disolvente Viscosidad del medio Tensión superficial Condiciones de agitación • Factores tecnológicos y dependientes de la formulación . imperfecciones cristalinas. SDHo: Velocidad de disolución Factores que afectan a la velocidad de disolución • Propiedades físico-químicas del fármaco Solubilidad y factores que la determinan polimorfismo. Espontáneas o provocadas EJ.: Solubilización de vit K. • Dimensiones de las partículas: relación directa entre área superficial y velocidad de disolución (ecuación de Noyes-Whitney). Factores Propiedades físico-químicas del fármaco Solubilidad y factores que la determinan • Polimorfismo • Imperfecciones cristalinas: puntos débiles en la estructura por donde comienza o se acelera la disolución. densidad. SDHo: Velocidad de disolución. carga. hidrofobicidad influyen en humectación) . • Impurezas en el cristal: en general. mediante compresión intensa → tensión cristalina → disminuye PF → ⇑ velocidad de disolución. Ej.: colorantes). retardan (envenenamiento del cristal. Área superficial aumenta al disminuir el tamaño de partícula → micronización → ⇑ velocidad de disolución Aumento de la superficie no garantiza aumento proporcional en velocidad de disolución (forma. • Viscosidad del medio altera el coeficiente de difusión. Condiciones de agitación • Ausencia de agitación o agitación suave (recomendada por Farmacopeas) → lenta difusión del soluto disuelto • Agitación enérgica → turbulencias • Forma y dimensiones del recipiente y sistema de agitación . Factores Condiciones del estudio Características del medio disolvente • Naturaleza y pH del medio La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles ⇒ grado de ionización dependiente de ambos. SDHo: Velocidad de solución. • Tensión superficial condiciona la humectación de las partículas. lubrificantes. • Velocidad de disolución modificada por adición de diluyentes. .. disgregantes. SDHo: Velocidad de solución.. aglutinantes. Factores Factores tecnológicos y dependientes de la formulación • Distintas formulaciones y diferentes procesos de producción inciden en la disolución del principio activo ⇒ biodisponibilidad. SDHo: Solubilización de fármacos •Consideración: principio activo de solubilidad acuosa <1 mg/ml (a pH fisiológicos) puede presentar problemas de biodisponibilidad. moleculares. Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua • Métodos químicos formación de sales • Métodos físicos polimorfos solvatos • Métodos farmacotécnicos codisolventes • Otros métodos: formación de complejos: metálicos. de inclusión dispersiones sólidas uso de tensioactivos uso de sustancias alimenticias . fosfato. clorhidrato… (ej.: sulfato de morfina. SDHo: Solubilización de fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua • Métodos químicos: formación de sales Ácido débil → sal sódica… Base débil → sulfato. 300 veces más hidrosoluble que la molécula inicial ≈ 1 g/5 L) • Métodos físicos Polimorfos: forma metaestable (precaución: asegurar que durante la vida útil del fármaco no va a pasar a la forma estable) Solvatos: hidrosolubilidad de solvatos > forma anhidra > hidratados . etanol. disminuyendo polaridad del agua por adición de solventes con menor polaridad (cosolventes): miscibles entre sí y con el agua compatibles con la formulación e inactivos fisiológica y farmacológicamente elección según principio activo y vía de administración. propilenglicol: vía oral y parenteral Solubilidad de ác mefenámico y ác nalidíxico en mezclas etanol-agua • Solubilidad puede disminuir por encima de cierta concentración de cosolvente. PEG. glicerina. SDHo: Solubilización de fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua Métodos farmacotécnicos: cosolventes • Solubilidad en agua de electrolito débil o soluto poco polar puede aumentar. . 80×26)+(0. fi: fracción de volumen del disolvente .100) . εi: constante dieléctrica del disolvente.20×46)=30 Solubilidad máxima Tabla. SDHo: Solubilización de fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua Cosolventes • Solubilidad máxima a determinado valor de ε o δ → mezclas de disolventes efectivas porque estos parámetros son aditivos: εmezcla = ΣXiεi δmezcla = Σfiδi Xi: volumen del disolvente.. δi: parámetro de solubilidad del disolvente Ej.s.Solubilización por Fármaco ε Mezcla de disolventes mezcla de disolventes: Fenobarbital 48-53 50 agua + 50 etanol εagua = 80 40 agua + 50 propilenglicol + 10 etanol εetanol = 26 εpropilenglicol = 32 25 agua + 50 glicerina + 25 etanol εglicerina = 43 Digitoxina (1 %) 40 14 agua + 40 glicerina + 46 etanol Lanatósido 75 90 agua + 10 etanol Escilarina 72 15 glicerina + 6 etanol + agua (c.p. Para disolver el ácido nalidíxico (δ = 30) la mejor proporción es 80 % de etanol en agua porque δmezcla = (0. . 7 u 8 unidades de D(+)-glucopiranosa unidas por enlaces α(1→4) glicosídicos (α-. igual a cantidad de principio activo → cuidadosa elección del ligando para evitar que afecte a características organolépticas y produzca efectos farmacológicos indeseables. Complejos metálicos: quelatos. Ej. SDHo: Solubilización de fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua Formación de complejos • Complejos: asociaciones reversibles. β. el principio activo debe liberarse del complejo para ejercer su acción.: cafeína-paracetamol mejora F de cafeína Complejos de inclusión: ciclodextrinas Familia de oligosacáridos cíclicos naturales no reductores. que pueden aislarse en fase sólida. • Cantidad de ligando. • Estructuras estables. constituidos por 6. al menos. unidos por enlaces no covalentes.: edetato de hierro para mejorar absorción intestinal del hierro Complejos moleculares: Ej.y γ-CD) Forman una estructura troncocónica con una cavidad interior apolar y una superficie externa hidrófila → soluble en agua. SDHo: Solubilización de fármacos Estructura y dimensiones de las ciclodextrinas Formación de un complejo de inclusión con ciclodextrina . . facilitan humectación. SDHo: Solubilización de fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua • Dispersiones sólidas: Interposición del principio activo sólido en una matriz inerte.Solubilización micelar solubilización (disminuyen tensión superficial. Soporte: materiales hidrosolubles con alta capacidad de absorción de agua (polietilenglicoles y azúcares) Preparación: fusión o disolución con un disolvente orgánico (o ambas) • Tensioactivos: Moléculas anfifílicas. a bajas concentraciones como moléculas individuales A partir de una concentración (CMC) → micelas con partes lipófilas orientadas al interior y partes hidrófilas al exterior en contacto con el agua → solutos lipófilos en interior → solubilización micelar Por debajo de la CMC también mejoran Figura. aumentan permeabilidad de membrana) . Conservantes 5. SDHo: Formulación de soluciones 1. Correctores de las características organolépticas a) Edulcorantes b) Saborizantes c) Colorantes 6. Estabilizantes a) Reguladores de pH b) Antioxidantes . Disolvente/vehículo 3. PRINCIPIO ACTIVO 2. Viscosizantes 4. versátil. •Ej: hidrocarburos. económico. glicoles •ε intermedia POLARIDAD Semipolares •forman puentes de H con agua (cosolventes) Clasificación •Ej: ésteres. bajo impacto medioambiental •elevada ε •forman puentes de H con soluto sustancias salinas (interacción Vehículos Polares •disuelven ión-dipolo) •Ej: agua. miristato de isopropilo. aceites vegetales (aceites de semillas) Agua . éteres •baja ε No polares •fuerzas de London. fácil manejo. cetonas. aceites No acuosos hidromiscibles alcoholes. SDHo: Formulación de soluciones Requisitos Baja toxicidad. polialcoholes. aceites minerales (vaselina. alcoholes. lanolina). polietilenglicoles y acetona MISCIBILIDAD Liposolubles inmiscibles oleato de etilo. estable. degradación y crecimiento de microorganismos • No para niños ni geriátricos . • Presencia del agua obliga a la presencia de conservantes. alcaloides. • Se emplea para disolver resinas. • No disuelven resinas. sales de azúcares. inestabilidad. glucósidos • Peor vehículo para azúcar o edulcorantes hidrosolubles. • Riesgo: hidrólisis ⇒ pérdida de actividad farmacológica. Etanol (oficinal 96 °) • El más utilizado después del agua (declaración obligatoria). esencias. • Principios activos no solubles en agua a la concentración de la formulación → recurrir a los procesos de modificación de solubilidad . degradación. sales minerales. ácidos orgánicos o inorgánicos. SDHo: Formulación de soluciones Vehículos Agua destilada • De elección en azúcares. • Mezclas hidroalcohólicas (grado alcohólico en volumen) • Disminuye hidrólisis. gomas. lípidos. taninos. sales de alcaloides. inhiben crecimiento bacteriano. modificador de la viscosidad. viscosidad adecuada para jarabes. •Puede incluirse en preparaciones geriátricas. edulcorante (poder equivalente a 60 % de sacarosa. 600: semisólidos. •Preparados parenterales. >3000: sólidos). parenterales. •Uso extendido en preparados orales (capacidad humectante) •Otros usos: cosolvente. sin sabor residual) Propilenglicol: cosolvente de uso general •Disoluciones orales. orales y viscosizantes en colirios. •Higroscópicos. •Propiedades humectantes y emolientes. importante en formas dermatológicas Polietilenglicoles (polímeros de óxido de etileno) •Consistencia variable (PM 300-400: líquidos. SDHo: Formulación de soluciones Vehículos Glicerina (glicerol): Cosolvente en mezclas hidroalcohólicas •Sabor agradable. Sorbitol 70 %: en mezcla con agua o glicerina •Compatible con alcoholes de cierta graduación (baja). soluciones aerosoles •Propiedades conservantes y potencia la acción de otros conservantes . preparaciones tópicas. efedrina. pH alcalino 300 veces más potente que sacarosa. a menor pH. Sabor dulce. • Ciclamato de sodio o calcio: Poco estable en medios alcalinos y pH bajos Poder edulcorante 10 veces menor que sacarosa. sin sabor residual • Glicirrinato de amonio: Muy eficaz para formas líquidas de sales de codeína. • Tener en cuenta duración del tratamiento. soluble en agua. a quién va destinado • Para máxima eficacia. menor sabor Mejor sabor: 1. SDHo: Formulación de soluciones Modificadores de los caracteres organolépticos • Finalidad: que el medicamento resulte agradable. pero no diabéticos. sabor residual → + ciclamato.5 glicirrinato: 2 sacarina . viscosidad ideal → muy útil en pediatría Sintéticos • Sacarina sódica o amónica: Soluble en agua. Edulcorantes Naturales • Sacarosa: Componente oficinal de jarabes. añadir en la última etapa. vitaminas del complejo B Óptimo a pH 5: pH > 5 → sabor a regaliz. fácilmente oxidables. Conviene añadir sustancias complementarias para mejorar su efecto: edulcorantes (sacarina. sustancias de naturaleza astringente. mentol. Sintéticos • Benzaldehído. fotolábiles → envasado en frasco de vidrio ámbar de pequeño volumen. Aromatización de soluciones extemporáneas Composición menos definida y menos estables que los sintéticos: sensibles a la humedad. etilvainillina. vainillina. previamente concentrados por liofilización. Composición definida y estables. cumarinas. sacarosa). cierre hermético y mantener a baja temperatura. cineol. acidulantes… . SDHo: Formulación de soluciones Modificadores de los caracteres organolépticos Saborizantes y aromatizantes Naturales • Zumos naturales. • Aromas en polvo. carotenos. azafrán • Sin composición definida • Se usan en mayor proporción que los de síntesis . SDHo: Formulación de soluciones Modificadores de los caracteres organolépticos Colorantes • Legislación por países • En la medida de lo posible no ponerlos en las formulaciones Generan incompatibilidades ⇒ formulación menos estable y eficaz. cochinilla. • Condiciones que deben reunir Inocuo. inerte fisiológicamente y estable Gran poder colorante Compatible con el resto de elementos de la formulación Soluble en el vehículo del principio activo Naturales • Clorofila. Pocos colorantes reúnen condiciones de aceptabilidad y seguridad (todo colorante para alimentos es válido para medicamentos). Conservantes • Siempre en medios acuosos excepto en jarabes simples (alta presión osmótica → estabilidad física y microbiológica). • Caramelo Se puede emplear como colorante al mismo tiempo que da sabor Coloración amarillo-marrón. SDHo: Formulación de soluciones Modificadores de los caracteres organolépticos Colorantes Artificiales • Aniónicos Incompatibles con sustancias catiónicas Usado en baja proporción (0. • Antioxidantes y antisépticos (más usados) .0005 -0.0010 %) ⇒ incompatibilidades no afectan a la actividad terapéutica. • Producto no termolábil. . Pesar o medir los componentes. etc. • Producto poco soluble. Añadir lentamente conservantes y otros componentes minoritarios (antioxidantes. Añadir el principio activo a tres cuartas partes de disolvente y agitar hasta disolución total . se puede calentar para aumentar velocidad de disolución. • Agitación incrementa la velocidad de disolución.) agitando hasta total disolución. 5. 2. se incorpora disuelto en un codisolvente. 4. Completar con el resto de disolvente hasta volumen total requerido. Añadir lentamente los viscosizantes. 3. SDHo: Preparación de soluciones Procedimiento general 1. agitación T. agitación Solución de principio(s) activos(s) Solución de conservantes Viscosizantes. acondicionamiento Solución final . agitación Solución intermedia Control de calidad. SDHo: Preparación de soluciones Principio(s) Vehículo Excipientes Conservantes.… Vehículo activos(s) T. completar volumen. 2.4) .1.2.Controles de disoluciones sólido-líquido exigidos por la RFE para diferentes tipos de formulaciones Tipo de formulación Determinaciones a realizar Magistral Caracteres organolépticos Magistral tipificada y preparados Caracteres organolépticos oficinales Verificar peso y/o volumen Lotes Grado de coloración (RFE 2.5) pH (según procedimiento PN/L/CP/001/00) Control microbiológico (RFE 5.2) Limpidez y grado de opalescencia (RFE 2. SDHo: Ensayos Tabla..2.1) Densidad relativa (RFE 2.