REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE.

Page 1 REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Page 2 CRITERES DIAGNOSTIQUES Lymphocytose > 5000/mm 3 Examen du frottis sanguin Immunophénotypage des Lc circulants CD19/CD5 FMC7/CD23/CD19 / /CD19 CD20/CD38/CD19 Score de Matutes 4 LLC Page 3 Quel bilan Pronostique Classification de Binet Temps de doublement des Lymphocytes An. Cytogénétiques CD38? Dosage sérique de la β2-micro globuline ? Pour tous les patients Pc individuel Page 4 STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1 ère LIGNE Page 5 RATIONEL DU TRAITEMENT Objectif: Sujet jeune Traiter la LLC en vue dune réduction maximale et durable de la maladie Sujet âgé Privilégier le maintien de la qualité de vie plutôt que lobtention dune réponse Décision thérapeutique : - Conditions physiques du patient - Caractéristiques de la maladie Page 6 STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1 ère LIGNE Rationnel CONDITIONS PHYSIQUES DU PATIENT PERMETTANT DENVISAGER UN TRAITEMENT INTENSIF –Clearance de la créatinine >70ml/mn –Performans status < 2 –Score de Co-morbidité CIRS (cumulative illness rating scale) Page 7 0= Aucune atteinte 1= Atteinte légère qui ninterfère pas sur lactivité normale- Excellent pronostic 2= Atteinte modérée qui interfère avec lactivité normale- Traitement nécessaire- Bon pronostic 3= Atteinte sévère, invalidante, nécessitant un traitement urgent, pronostic réservé 4= Atteinte extrêmement sévère, pronostic vital en jeu, le traitement est urgent, pronostic grave Page 8 CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE – Classification Binet – Signes dactivité de la maladie (1 seul critère suffit) Développement ou aggravation dune insuffisance médullaire Splénomégalie >6cm du rebord costal ou augmentation rapide de la taille de la rate Adénopathie volumineuse>10cm ou augmentation rapide de la taille des ganglions Augmentation de la lymphocytose de + de 50% en 2 mois ou temps de doublement des lymphocytes 10% en 6 mois, fièvre>38°pendant plus de 2semaines en dehors dune infection, sueurs nocturnes) –Cytogénétique: les anomalies cytogénétiques nont quune valeur dappréciation du pronostic du patient, elles ne sont pas a elles seules décisionnelles pour le traitement. STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1 ère LIGNE Page 9 MOYENS THERAPEUTIQUES Chlorambucil: 0,1 mg/kg en continu Protocole F-C (PO) Cycles 1 à 6 (J1 à J28) Fludarabine 30 mg/m2/jJ1 à J5 Endoxan200 mg/m2/jJ1 à J5 Page 10 Protocole F-C-R Cycles 12 à 6 Fludarabine10 mg PO 30 mg/m2/j J2 à J6J1 à J5 Endoxan50mg PO 200 mg/m2/j J2 à J6J1 à J5 Rituximab IVJ1 375mg/m2 J1 500mg/m2 MOYENS THERAPEUTIQUES Page 11 Stades A et B Aucun critère dactivité Abstention thérapeutique Surveillance clinico- biologique 1 critère dactivité FCR si conditions physiques du patient favorables (Problème avec la 17p-) Sinon Chlorambucil, ou autres STRATEGIE THERAPEUTIQUE Page 12 Stade C Conditions physiques du patient favorables FC (Pb 17p-*) Le FCR reste le « gold standard » dans tous les groupes coopératifs Actuellement la survie sans progression nest pas statistiquement améliorée par ladjonction du Rituximab (recul insuffisant ) Chlorambucil ou autres Conditions physiques du patient défavorables STRATEGIE THERAPEUTIQUE *Robak T et al ASH 2007 essai randomisé Cladribine-C vs F-C PALG-CLL3 Patients avec 17p: CR 57% vs 14% P=0.04 en faveur de la Cladribine Page 13 STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 2 ème LIGNE Page 14 PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES SELON LA 1 è re LIGNE DU REFERENTIEL D é cision th é rapeutique : - Conditions physiques du patient - D é lai de progression ou de rechute de la maladie par rapport à la fin du traitement initial - Type de traitement initial Page 15 Délai de progression ou de rechute > 12 mois Conditions physiques favorables FCR La survie sans progression est statistiquement améliorée par ladjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie Conditions physiques défavorables Chlorambucil ou autre Page 16 Délai de progression ou de rechute < 12 mois Patients réfractaires à la Fludarabine Conditions physiques favorables Chimiothérapie pour réduire la masse tumorale suivie dune Allogreffe (voir conditions) Si Allogreffe non envisageable: options thérapeutiques hors consensus Conditions physiques défavorables Options thérapeutiques hors consensus Page 17 PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES EN DEHORS DU REFERENTIEL D é cision th é rapeutique : - Conditions physiques du patient - Pr é sence ou non de l anomalie 17p- - Type de traitement initial Page 18 Conditions physiques favorables FCR La survie sans progression est statistiquement améliorée par ladjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie Conditions physiques défavorables Chlorambucil ou autre Page 19 CRITERES DE REPONSE - Absence de syndrome tumoral clinique - Lymphocytes 4000 /mm3 - PNN 1500 /mm3 - Plaquettes 100 000/mm3 - Hb 11 g/dl (en dehors de toute transfusion) -Quand lobjectif thérapeutique était une réduction maximale et durable de la maladie: (pas pour tous les patients) -Myélogramme + BOM -TDM cervico thoraco abdomino pelvienne -Ceux qui seront en RC, bénéficieront dune étude dune MRD en cytométrie de flux? Page 20 Traitement adjuvant dans le cadre de la prise en charge de la LLC Page 21 PROPHYLAXIE ANTI-INFECTIEUSE Pas de consensus ni détudes randomisées : place de lantibioprophylaxie chez les patients LLC traités par des analogues puriniques du risque dinfections sévères de 30-50% à < 10% Les patients à haut risque dinfections peuvent bénéficier de cette antibioprophylaxie. Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 Page 22 De façon systématique Sulfaméthoxazole-triméthoprime Bactrim ® 400 mg : 1 cp/j ou 2cp 1j/2 Acyclovir Zovirax ® 200 mg : 2 cp x 2 /j ou Valacyclovir Zelitrex 500mg 1cp/j durant toute la période dadministration de la chimiothérapie et poursuivie au moins 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie (jusquà récupération dun taux de Lc CD4+ > 200 /mm 3 ) Si PNN < 100/mm 3 Ciprofloxacine Ciflox ® : 500 mg/j Fluconazole Triflucan ® : 200 mg/j Page 23 SUBSTITUTION EN IgIV Une hypogammaglobulinémie est présente dans 85% des cas Lutilisation des IgIV est laissée à la libre appréciation des praticiens, elle est néanmoins recommandée. FCGCLL & GCLLSG (CLL7 ET CLL8) Recommandations de la SFH (grade A) et de la Société Italienne dHématologie (grade B) -Hypogammaglobulinémie 4 g/l et/ou -Infections bactériennes sévères (pneumonie, bactériémie) et /ou récurrentes ( 2 épisodes les 12 derniers mois) Dose : 400 mg/kg/3 sem = 250 mg/kg/mois = 10 g/mois Durée: 12 mois Blood Reviews 2005; 19:253-273 Hematol Cell Ther 1999; 41:145-51 Page 24 Faut-il associer les facteurs de croissance? Les guidelines internationales recommandent lutilisation prophylactique des facteurs de croissance après un traitement par des analogues puriniques chez les patients LLC à haut risque dinfection. Haematologica 2006; 91: 1662-1673 Page 25 La transfusion Les produits sanguins doivent être déleucocytés et irradiés en cas de traitement par les analogues puriniques Recommandations de la SFH Page 26 VACCINATION Réponse variable Facteurs prédictifs dune réponse significative : -Age jeune -Stade précoce -Taux normaux dIgM, IgA et des IgG totales Facteurs prédictifs dune mauvaise réponse : -Stades avancés -Patients lourdement pré-traités Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 -Absence de recommandations spécifiques concernant un quelconque bénéfice de la vaccination pour les patients -Vacciner les membres proches de la famille contre le virus de la grippe Page 27 A/B C Signes dactivités Non Oui Conditions Physiques FavorablesDéfavorables Abstention CLBFCR Conditions Physiques FavorablesDéfavorables FC/RCLB Evaluation de la Réponse RéfractaireRC ou RP Rechute avec maladie active SurveillanceDélai / Rechute < 12 mois> 12 mois C. Physiques FavorablesDéfavorablesFavorables CLB ou autresFCR Envisager allogreffe ( Faisabilité ?) OuiNon Stable Autres options : FCR… Algorithme décisionnel de traitement de la LLC Allogreffe Autres options