Radioizotopii naturali i artificiali Radioizotopii sunt rezultatul unor reac ii nucleare, interac iuni dintre o particul proiectil (neutron, proton, deuteron, particul alfa, foton) cu un nucleu atomic. Probabilitatea de interac iune dintre un nucleu i particula bombardant reprezint sec iunea eficace a reac iei. Cele mai cunoscute reac ii cu neutroni sunt cele în care elementul int este iradiat cu neutroni termali de tip (n, ) i în care se ob ine radioizotopul aceluia i element. O serie de radioizotopi pot fi ob inu i prin iradiere cu neutroni într-un reactor nuclear sau cu particule înc rcate la un ciclotron, acesta fiind mult mai profitabil din punct de vedere tehnologic. Tehnici de producere a radioizotopilor cu aplica ii medicale prin iradiere cu neutroni 1. Studiul producerii de izotopi i caracterizarea lor prin activarea cu neutroni Unii radioizotopi cu aplica ii medicale pot fi produ i prin diferite reac ii nucleare, ce pot avea loc în reactoare nucleare sau în acceleratoare de particule. Metoda de producere a radionuclizilor prin activare cu neutroni const în bombardarea unor elemente cu neutroni la diferite energii , ob inu i cu surse izotopice de neutroni de tip ( ,n). Folosind surse izotopice cu neutroni, se pot produce unii radionuclizi importan i pentru medicina nuclear cu aplica ii în laboratoarele clinice, precum: 116mIn, 198 Au, 56Mn, 64Cu, prezenta i în Tabelul 1. 2. Studiul producerii de izotopi i caracterizarea lor prin iradierea cu particule înc rcate la ciclotron Radionuclizii sunt adesea folosi i ca radiotrasori pentru a urm ri procese în diferite sisteme, precum radiotrasorii aplica i pentru diagnostic în medicin , chimia clinic , biologia molecular , diferite probleme care apar în industrie i cercetare. Radionuclizii s raci în neutroni, produ i prin iradiere cu particule înc rcate la ciclotron, ofer un avantaj special deoarece ace tia sunt No Carrier Added (NCA) i au o activitate mare, ceea ce ii face potrivi i pentru fabricarea unor produse radiofarmaceutice . Tabel 1. Radioizotopi ce prezint Radionucl id 32 P 89 aplica ii medicale, frecvent utiliza i Emax (MeV) Producere T1/2 1.7 F50.5 zile 2.7 zile Sr Y 1.5 F2.3 F- 90 P(n, K) S(n, p) 89 Y(n, p) 88 Sr(n, K) 90 Zr(n, p) 89 Y(n, K) 235 U(n, f) FP 90Sr ¿90Y generator 32 102 31 103 Pd 17.0 zile electroniAuger, Pd(n, K) raze X 125 131 I I Cs Sm Re 60.0 zile 8.0 zile 30.97 ani 1.9 zile 17.0 ore Electroni Auger 0.6 F0.5 F0.8 F1.1 F- Rh(p, n) Rh(d, 2n) 104 Pd(K,n) 124 Xe(n,K)125Xe ¿ 125I generator 130 Te(n,K) ¿ 131Te¿131I 235 U(n, f) FP 103 235 103 137 153 186 U(n, f) FP 188 Re 17.0 ore 2.0 F- 192 Ir 73.8 zile 0.7 F- Sm(n,K) Re(n,K) 186 W(p, n), 186W(d, 2n) 186 W(n,K) ¿ 187 W(n, K)188W ¿ 188 Re generator 187 Re(n,K) 191 Ir(n,K) 192 Os(p, n)192Ir 192 Os(d, 2n)192Ir 185 152 Radioizotopi mai pu in-frecvent utiliza i dar cu poten ial interesant pentru care s-au demonstrat aplica iile medicale Radionuclid 64 Cu T1/2 12.7 ore Emax(MeV) Producere 0.6F 0.7F+ - 67 Cu 2.6 zile 0.6F- 67 Ga 3.2 zile 14.74 h 35.4 ore 2.8 zile 2.8 zile Electroni Auger F+ ¿F Electroni Auger Electroni Auger 2.1F+ 86 Y 105 Rh 111 In In 114m 124 I 4.2 zile 149 166 Pm Ho 2.12 zile 26.8 ore ¿F1.9F- 169 Yb Lu At Bi Ac 32.0 zile 6.7 zile 7.2 h 45.6 min 10.0 zile Electroni Auger 0.5F5.9 E 8.4 E 5.8 E 177 211 213 225 Cu(n, K) Ni(p, n) 64 Ni(d, 2n) 64 Zn(n, p) 64 Zn(d, x) 67 Zn(n, p) 68 Zn(p, 2p) 70 Zn(p, E) 68 Zn(p,2n) 67 Zn(p,n) 86 Sr(p, n) 104 Ru(n,K)105Ru ¿ 105Rh 111 Cd (p, n) 111 Cd(p, 2n) 114 Cd (p, n) 114 Cd(d, 2n) 116 Cd(p, 3n) 124 Te(p, n) 124 Te(d, 2n) 125 Te(p, 2n) 148 Nd(n, K)149Nd ¿149Pm 165 Ho(n, K) 164 Dy(n, K) ¿ 165Dy(n, K)¿ 166 Dy ¿ 166Ho 168 Yb(n, K) 169 Tm(p, n) 176 Lu(n, K) 176 Yb(n, K)177Yb ¿ 177Lu 209 Bi(E, 2n) Dezintegrarea 225Ac 226 Ra(p, 2n) Dezintegrarea 233 U ¿ 229Th 64 63 Radionuclizi terapeutici Terapia cu radia ii a câ tigat un loc important în medicin . Este cel mai des efectuat utilizând fascicule de electroni externe, raze X, raze , surse radioactive (de ex. din energie mare de raze de electroni 60 Co), din acceleratori sau hadroni (neutroni, protoni, ionii, etc.). Utilizarea de terapia cu radia ii externe, unii radioizotopi sunt utiliza i i fotoni constituie practic terapeutice conven ionale, iar datele necesare sunt bine documentate. În plus fa intern pentru a realiza efectul terapeutic. Acest lucru ar putea implica introducerea unui radioizotopi într-o anumit parte a corpului (de exemplu, articula iilor, organe, tumori, etc.) fie mecanic, fie pe cale biochimic . Introducerea mecanic are loc prin injectarea de conglomerate sau coloizi (de exemplu, în articula ii) sau ca solide sub form de semin e sau stenturi. Aceast form de terapie este adesea denumit brachytherapy iar tilizarea pe cale biochimic pentru livrarea unui radioizotop terapeutic la un anumit organ este numit i non-invaziv . Absorb ia i men inerea în tumori poate fi evaluat cu un de radia ii ionizante, endoradiotherapy. Acest tip de radioterapie este o modalitate unic de tratament a cancerului. Este sistemic studiu de depistare înainte de administrarea unei doze terapeutice. Pe de alt parte, exist , de asemenea, mai multe probleme asociate, cum ar fi gama exact stabilitatea radioterapeutic in vivo, posibilitatea unor modific ri chimice imuno, etc. Criteriile pentru alegerea de un radionuclid terapeutic Cel mai important criteriu în alegerea unui radionuclid de uz endoterapeutic sunt caracteristicile dezintegr rii i propriet ile biochimice adecvate. În ceea ce prive te i 7 zile. monoenergetic cu o energie suficient de propriet ile dezintegr rii, de dorit este ca aceasta sa aib loc între 6 ore Radionuclidul trebuie s aib o radia ie absorbit de c tre organul mare pentru a fi u or detectat dar în acela i timp suficient de sc zut pentru ca doza int s fie cât mai mic . i nu trebuie sa produc reac ii int ; trebuie s ile biochimice, situa ia este Radionuclidul fiic trebuie s aib forme chimice stabile care s îi permit s fie separat u or de radionuclidul p rinte; nu trebuie s fie toxic aib via adverse; trebuie s prezinte o afinitate selectiv de localizare pe o anumit scurt sau s fie stabil. În ceea ce prive te propriet similar cu cea pentru diagnosticul radiofarmaceutic. Cu toate acestea, pentru stabilitatea terapeuticelor se cere o perioad mult mai lung decât pentru diagnosticul farmaceutic: - concentra ie bun i selectiv i prelungirea reten iei radioterapeuticelor în tumori - absorb ia minim în esutul normal. Dezintegrarea radioactiv Timpul de înjum t ire al unui radioizotop este important. Cu toate acestea, în este timpul de înjum t ire biologic, care determin ire este, în general, bine endoradioterapie de mare importan p strarea radioterapeuticelor în organ. Perioada fizic de înjum t cunoscut ; semi-via a biologic trebuie s se stabileasc pentru fiecare sistem individual prin intermediul experimentelor. Intervalele de diferite tipuri de radia ii corpusculare emise în esut sunt prezentate în figura1. Figura 1: Corela ia între tipul de energie i de radia ii corpusculare esut i intervalul în Electronii Auger au o gam de aproximativ 10 m i pot avea efect terapeutic numai i pot avea deja un efect tori unui i mai mult, în func ie de i dac ating nucleul celulei (ex: prin aducerea atomului cu surse radioactive pentru ADN). Particulele , pe de alt parte, au o gam de aproximativ 100 m ligand receptor). Particulele au zone de aproximativ 1 mm terapeutic în cazul în care ajung în membrana celular (ex: prin montarea de -emi energiile lor. Acestea pot duce la efect terapeutic, chiar dac ajung la mediul celulei. Evident, efectul terapeutic realizat cu electroni Auger i particule solicit implic o abordare foarte subtil bune competen e în biochimie, radiofarmacologie, producere i aplica ii în i coduri radioterapeutic . În cazul particulelor , aplica iile terapeutice au fost mai simple, de i nu foarte specifice. Metodele de calcul pentru doza intern au primit aten ie deosebit de calculator bine-cunoscute ca MIRD, sunt acum disponibile. În ceea ce prive te radionuclizii de diagnosticare, calculele sunt efectuate s p streze doza de radia ie cât mai sc zut posibil. În cazul radionuclizilor terapeutici, pe de alt parte, doza trebuie s fie suficient de mare pentru a realiza efectul terapeutic. În endoradioterapie, datele dezintegr rii radioactive joac astfel un rol foarte important. În special, o cunoa tere a energiei i intensit ii radia iei ionizante este crucial . Efectul de energie redus dar electroni de intensitate mare, nu este neglijabil. Pentru radioizotopii terapeutici utiliza i pe scar larg , prin urmare, toate sursele secundare de electroni trebuie lua i în considerare. Precizia în dozimetrie depinde de precizia dezintegr rii disponibile datele biochimice. În general, baza de date de dezintegrare disponibil este extins . Pe de alt parte, spectrele de electroni Auger, adesea nu sunt exact cunoscute. i Date de producere Criteriile pentru producerea radioizotopilor terapeutici, în general, sunt identice cu cele pentru diagnosticarea radioizotopilor, puritatea radionuclidic , puritatea radiochimic i electronii Auger statici sunt tratate mai jos separat. a) íemi tori Num rul de íemi tori cu relevan terapeutic este relativ mare. Radionuclizii 131 i radioactivitatea specific . Cele trei tipuri de radionuclizi terapeutici: íemi tori, -emi tori frecvent utiliza i sunt enumera i în tabelul 1. În fiecare caz sunt prezentate datele principale de producere. Pân în prezent, cel mai utilizat a fost evaluat activitatea terapeutic a 131 I (experimental, anchetatorii au I ca anticorp monoclonal la mici roz toare purt toare de acest radiofarmaceutic, atunci când este localizat în i-au g sit tumori. Aceste studii au ar tat c 131 concentra ii mari în tumorile solide, este un terapeutic destul de eficace, chiar i atunci când I nu este chiar uniform), dar în ultimii ani mul i al i izotopi (tabelul 1) Pe lang emi torii í frecvent utiliza i sunt i emi torii + care aplica ii îmbun t ite. i-au g sit aplica ii terapeutice izolate. Câteva exemple de emi torii í sunt: 47Ca (T1/2 = 4.5 zile), 47Sc (T1/2 = 3.4 zile), 77 As (T1/2 = 1.6 zile), 105Rh (T1/2 = 1.5 zile), 159Gd (T1/2 = 18,5 ore), 161Tb (T1/2 = 6,9 zile), 165Dy (T1/2 = 2.4 ore), 7.5 ore), Cererile 199 48 166 Dy (T1/2 = 3.4 zile), 52 169 Er (T1/2 = 9.4 zile), 171Er (T1/2 = torii + utiliza i ocazional în Au (T1/2 = 3.1 zile) etc. Unii dintre emi endoradioterapie sunt: V (T1/2 = 16,9 zile), Mn (T1/2 = 5.6 zile), 124I (T1/2 = 4.2 zile) etc. 124 I în terapie, sunt în cre tere. tori sunt produ i într-un reactor nuclear i sunt necesare i 67 Cei mai mul i dintre -emi date privind captura neutronilor, captura de neutroni secven ial , procesele (n, z) randamentele de fisiune. Unii radionuclizi speciali cum ar fi Cu i 186 Re sunt produ i utilizând atât un reactor cât i un accelerator. Într-un reactor nuclear procesul (n, ) este frecvent utilizat în scopuri productive. Func ia de excita ie de tipuli reac iei (n, ) este prezentat în figura 2. Figura 2. Func ia de excita ie a reac iei 152 Sm (n, ) 153Sm. Datele au fost normalizate relativ la m sur tori foarte precise la 0,025 eV i la 30 keV Interes major prezint regiunea de consum redus de energie. Radioactivitatea specific realizat este destul de sc zut . În general, aceasta este limitat de sec iunea transversal a reac iei (n, ), abunden a izotopic a izotopului int i fluxul neutronului în reactor. Ocazional, este c utat o cale alternativ de produc ie. Acest lucru poate implica utilizarea unei reac ii (n, p) în câmpul unui neutron rapid sau utilizarea unui ciclotron. Încerc rile din ultimii ani au fost în curs de desf urare pentru a utiliza ciclotronii mici i mijlocii pentru a produce unii radionuclizi terapeutici í emi tori cunoscu i printr-o metod alternativ , precum i s dezvolte al i radionuclizi cu poten ial de interes terapeutic. Dou exemple importante sunt 67 Cu i 186 Re. 67 Cu este aproape un radionuclid terapeutic ideal. Acesta este produs prin intermediul unei reac ii (n, p) într-un reactor nuclear, prin intermediul spala iei de RbBr sau prin intermediul reac iei 68Zn (p, 2 p) la un accelerator de mare energie . Radionuclidul 186 Re este produs, în general, prin intermediul reac iei 185Re (n, ). Din moment ce formeaz compu i de coordonare foarte stabili (similar cu tecne iu), are un mare poten ial terapeutic. Limitarea principal este radioactivitatea sa specific . Figura 3: Producerea de 186Re prin intermediul reac iei (d, 2n). b) -emi 211 tori tori frecvent utiliza i sunt enumera i în tabelul 1. Radionuclizii -emi cunoscute. 225 At este important i este produs prin intermediul reac ii ( , 2n) iar datele sunt bine Ac este un radioizotop promi tor, atât în sine, cât i ca un generator pentru 213Bi. Se 226 ob ine ca un produs de dezintegrare din 229Th, care apare în de eurilor nucleare. Un traseu de produc ie interesant este reac ia m surat Ra (p, 2n) 225 Ac. Sec iunea sa pân în prezent nu a fost tori utili sunt 149Tb (T1/2 i constituie o sarcin foarte dificil . Câtiva al i -emi = 4.1 ore), 212Bi (T1/2 = 1.0 ore), 223Ra (T1/2 = 11,4 zile), 224Ra (T1/2 = 3.7 zile) etc. Utilizarea de radionuclizi -emi De exemplu, Bloomer supravie uirea -emi emi tori în endoradioterapie a fost examinat aproape pentru a prelungi mereu de la descoperirea radioactivit ii. În ultimii ani ea a câ tigat un impuls mai mare. i echipa sa au raportat doza necesar oarecilor când ace tia poart o tumor ovarian intraperitoneal prin tratarea 239 cu un coloid: 211 At-telur administrat direct în cavitatea peritoneal . Întrucât aceste particulele toare ale radiocoloidului toare ( P, 32 165 Pu sunt curative f r morbiditate grav , particulele i y-, 90 Y) sunt mult mai pu in eficace. Într-un alt set de studii in vivo, a 225 examinarea terapeutic Ac-etichetat interanalizator al anticorpilor, McDevitt colaboratorii s i au demonstrat eficacitatea terapeutic a Totu i, trebuie subliniat c aplicarea -emi testelor. De exemplu, în timp ce se lucreaz cu condi iilor de iradiere. Energia particulelor -emi torul 210 211 213 Bi-etichetat ca interanalizator al ii anticorpilor la oarecii ce au cancer de prostat sau limfoame difuzate. torilor cere controale stricte a calit 209 At, este obligatoriu un control foarte atent al pentru a induce reac ia Bi ( , 2n) este p strat la 28.0 MeV, altfel ar ap rea reac ia 209 Bi ( , 3n) 210 At. Produsul de degradare duce la Po (T1/2 = 138.4 zile) i ar provoca o doz de radia ie suplimentar i a datelor de produc ie va cre te. excesiv . Câmpul de radioterapie cu -particule se a teapt spre a se dezvolta în continuare. În consecin , necesitatea atât a dezintegr rii exacte cât c) raze X i snack electron emitters Unele dintre razele X i electronii Auger care enumerate în tabelul 1. Evident, atât reactoarele cât i-au g sit utiliz ri terapeutice sunt i ciclotronii sunt utiliza i în scopuri productive. Cu toate acestea, ciclotronii par s aib un poten ial mai mare deoarece atât razele X cât i electronii Auger sunt în general neutron deficite. Radioizotopii 67 Ga i 111 In sunt cunoscu i mai mult ca radionuclizi de diagnosticare i electroni Auger care deoarece ei emit raze adecvate. Cu toate acestea, poten ialul lor ca emit radionuclizi terapeutici este din ce în ce mai realizat. De interes deosebit este 125I, deoarece este un Auger electron emi tor aproape pur i convenabil ata at la o molecul de ADN. Radionuclidul 103Pd a câ tigat o mare importan în ultimii ani. 140 Nd (T1/2 = 3.4 zile), radionuclid recent studiat, este un Auger electron emi 195m tor pur peste limite. În mod similar radionuclizii sunt promi tori electroni auger statici. Pt (T1/2 = 4.0 zile) i 193m Pt (T1/2 = 4.3 zile) Radionuclidul 117mSn (T1/2 = 13,6 zile) este interesant, deoarece conversia electronilor, în loc de raze X i electroni Auger, este eficient în terapii paliative. Evident, toate datele legate de conversia emisiei de electroni ar fi necesare pentru calcularea dozei. Radionuclidul este produs prin intermediul procesului (n, n ). Aplica ii ale radioizotopilor Radiofarmaceuticele marcate cu radionuclizi sunt adesea folosite pentru diagnostic i terapie în medicina nuclear . Cancerul a fost una dintre preocup rile sociale majore din ultimele zece decenii în privin a s n t ii, de i s-au realizat multiple repere pentru diagnostic i tratament. Utilizarea unor aplica ii ale medicinei nucleare în oncologie este de o importan evolu iei rapide a terapiei sau a modalit ilor de diagnostic. deosebit datorit Investigarea tumorilor cu ajutorul produselor radiofarmaceutice este în prezent unul dintre câmpurile cu poten ial de interes pentru cercet tori în scintigrafie i/sau tratament. Radiofarmaceuticele sunt forme de dozaj ce con in dou componente, un transportator i urme de un radionuclid cu un tip (sau tipuri) de radia ii definite. Prin urmare, eficacitatea unui produs radiofarmaceutic este determinat de aceste dou componente. Radionuclidul este important pentru detectare i pentru eliberarea unei doze de radia ie, iar produsul radiofarmaceutic dicteaz biodistribu ia i localizarea in vivo în corpul uman. Radionuclizii folosi i la radioterapie pot fi localiza i la nivelul structurii intei, precum cei utiliza i pentru diagnostic, fiind ata a i la compusul chimic sau biologic. Ideal, produsul radiofarmaceutic ar trebui s transmit izotopul radioactiv cantitativ la esutul tumorii, f r ca nici o radia ie s ajung la esuturile normale. În acest context, i microtransportorilor, care i calitatea diagnosticului.În progresele recente în domeniul nanotehnologiei farmaceutice au fost exploatate eficient în dezvoltare abord rii promi toare bazate pe design noilor nano func ioneaz pentru a îmbun t i rezultatul radioterapiei radioterapia tumorilor, efectul terapeutic este datorat absorb iei tumorale de radia ia alpha ( ) sau energiei de radia ii beta ( ) emise de radionuclid. În diagnostic, radiofarmaceuticele sunt administrate pacientului, iar radia ia emis în interiorul corpului urmeaz s fie m surat mai apoi folosind o camer gama pentru detec ia radia iilor (scintigrafie nuclear ). În terapie, radiofarmaceuticele sunt administrate pentru tratamentul unor boli i trebuie s con in doar emi tori uman . Cele mai recente tehnici de diagnostic sunt PET (tomografia cu emisie de pozitroni) i SPECT (tomografia computerizat cu emisie de fotoni), în care se folosesc radionuclizi emi tori produ i la un ciclotron, care pot furniza informa ii despre metabolism, transmisii neuronale i circula ia sângelui în corp (Fig.4). cu o energie de 0.5-1 MeV i s aib un timp de via relativ scurt de circa 4 pân la 10 zile i de asemenea, nu trebuie s prezinte nici o toxicitate pentru esutul Figura 4: Exemple de imagini PET i SPECT folosind radionuclizi Concluzie Pân în prezent se cunosc aproximativ 100 radionuclizi ce sunt utiliza i în centre medicale i biologice, dintre care circa 30 sunt adesea folosi i în terapie i diagnostic. Este bine cunoscut faptul c economic al unei aplica iile radiofarmaceuticelor reflect gradul de dezvoltare de cel din ri i c exist o puternic leg tur între industrializare i consumul de radiofarmaceutice. În Statele Unite acest consum a devenit aproape dublu fa Marea Britanie i de 4 ori mai mare decât cel din Fran a în 1963.