Raynaud-Phänomen und Sklerodermie

Ü B E R S I C H T Hautarzt (1996) 47: 336–340C Springer-Verlag 1996 Zusammenfassung Das Raynaud-Phänomen kommt bei 90–100% der Patienten mit progressiver Sklerodermie vor. Es beruht auf einer Dysregulation des Gefäßtonus im Gleichgewicht von vasokonstriktorischen und vaso- dilatatorischen Einflüssen. Die frühzeitige Schädigung des Gefä- ßendothels und Aktivierung von Thrombozyten führen zur Freiset- zung vasoaktiver Substanzen. Die strukturellen und funktionellen Veränderungen der perivaskulä- ren Nervenfasern tragen zur Gene- se des Vasospasmus bei Skleroder- mie bei. Neue Konzepte der gefäß- erweiternden Therapie, wie z.B. Infusionen mit Calcitonin gen-re- lated Peptiden könnten für die Ver- hinderung des Vasospasmus der peripheren Extremitäten und in- ternen Organe bei der Skleroder- mie nützlich sein. Key words Raynaud-Phänomen – Progressive Sklerodermie – Gefäßtonus – Neu- ropeptide Raynaud-Phänomen und Sklerodermie U.-F. Haustein Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten der Universität, Leipzig 1862 beschrieb Maurice Raynaud kälteinduzierte, phasenhaft ablaufen- de ischämische Anfälle der Finger [51], die heute als Raynaud-Phäno- men (RP) bezeichnet werden. Allen und Brown [1] präzisierten 1972 nach kritischer Revision die folgenden Kri- terien des primären RP: • Typische Weißverfärbungen bei umschriebener Ischämie, gefolgt von einer Zyanose und anschließender Hyperämie (Erythem). • Provokation durch Kälte oder auch Emotionen • Paroxysmale Anfälle • Symmetrie oder beidseitiger Befall der Akren, der Extremitäten, gele- gentlich auch anderer Haut- und Schleimhautareale, bevorzugt an den Fingern. • Bestehen über wenigstens 2 Jahre ohne begleitende Grunderkrankung, anderenfalls liegt ein sekundäres Ray- naud-Phänomen (RP) vor. Bei 3–16% der Bevölkerung kommt das RP vor [59], wobei Frauen 5– 10mal häufiger davon betroffen sind als Männer. In primärer Form liegt es bei etwa 70%, in sekundärer Form bei 30% vor, wobei es hier mit den chro- nischen Gefäßbindegewebserkran- kungen wie Rheumatoid-Arthritis, systemischer Lupus eryhtematodes, Sjögren-Syndrom, Dermatomyositisy Polymyositis sowie Overlap-Syndro- men relativ häufig assoziiert ist [3]. Bei progressiver Sklerodermie (PS) tritt das sekundäre RP auch nach eige- nen Erfahrungen bei 90–100% der Pa- tienten auf [21, 23]. Bei der Fülle der sonst noch be- schriebenen mit RP assoziierten Er- krankungen ist eine Heterogenität der Pathogenese, insbesondere zwischen primärem und sekundärem RP, wahr- scheinlich. Das RP geht nur selten in eine PS über, es sei denn, daß von vornherein positive antinukleäre Fak- toren undyoder abnormale Nagelfalz- kapillarbefunde vorliegen [36, 50]. Veränderungen der Gefäßwände, ins- besondere der Kapillarendothelien, sind bei der PS frühzeitig erkennbar [12, 20, 46, 49] und können zum Ge- fäßverschluß bis hin zur Devaskulari- sation führen [20, 21]. Die vaskuläre Form der PS ist rela- tiv eng mit dem Auftreten von Anti- zentromer-Antikörpern verknüpft [60]. Die abnormale spastische Reak- tionsfähigkeit des Gefäßsystems kommt bei der PS auch nach Kälteex- position der Hände zum Tragen [42, 43]. Gleiches trifft für ein inadäqua- tes vasodilatatorisches Verhalten nach Wärmeapplikation zu. Andere Autoren haben allerdings eine norma- le mikrozirkulatorische Antwort nach Erwärmen bei einer unausgewählten Gruppe von PS-Patienten mittels La- ser-Doppler-Technik festgestellt [18]. Dieses abartige Reaktionsvermö- gen wird auch an inneren Organen be- obachtet und kann durch Freisetzung von Mediatoren aus geschädigten En- Prof. Dr. U.-F. Haustein, Klinik und Polikli- nik für Hautkrankheiten der Universität, Liebigstraße 21, D-04103 Leipzig 336 Grundsätzlich wirken die folgen- den löslichen Neuropeptide auf die Gefäßwand ein: Substanz P (SP), Neuropeptid Y (NPY), Calcitonin Gen-related Peptid (CGRP), vasoakti- ves intestinales Peptid (VIP), Epi- nephrin und Norepinephrin. Be- stimmte Neuropeptide werden vom • sympathischen Nervensystem (NPY und Norepinephrin), • parasympathischen Nervensystem (VIP und Acetylcholin) und vom • sensorischen Nervensystem (SP und SGRP) freigesetzt. Sie wirken als • Vasodilatoren (CGRP, SP, VIP) oder als • Vasokonstriktoren (NPY) direkt auf • glatte Muskelzellen (CGRP, NPY, VIP) oder auf • Endothelien (SP). Die Regulation der Neuropeptidsekre- tion hängt u.a. von Temperaturreizen [29] und von sensorischen Nervenfa- sern ab. Sensorische Nervenfasern wurden in deutlicher Quantität in der Haut gefunden [57], wo sie nicht nur für die Vermittlung von Temperatur und anderen schädlichen Reizen wichtig sind, sondern auch den Haut- blutfluß regulieren [25]. So ist die va- sodilatatorische Antwort der Haut auf die Injektion von SP an die Unver- sehrtheit der peripheren sensorischen Nerven gebunden [30]. Durch Lang- zeitbehandlung mit Capsicain können das Neuropeptidreservoir gesenkt, die Vasodilatation und Erhöhung der Va- sopermeabilität gehemmt sowie die neurogene Entzündung insgesamt un- terbunden werden [28]. Daher scheint das afferente senso- rische System auch eine efferente Funktion auszuüben, indem es nicht nur nociceptive Stimuli vermittelt, sondern auch vasodilatorische, per- meabilitäterhöhende immunmodula- torische und mitogene Effekte (Proli- feration von glatten Muskelzellen, Fi- broblasten und Lymphozyten) i.S. der neurogenen Entzündung [41] auslöst und den Gefäßtonus über die Kontrak- tion oder Relaxation der vaskulären glatten Muskelzellen reguliert [44]. Demgegenüber scheinen Seroto- nin und Histamin keine besondere Rolle zu spielen [19]. Insgesamt besteht gegenwärtig die übereinstimmende Auffassung, daß der Gefäßtonus durch 3 Kategorien von Gefäßmediatoren reguliert wird: 1. Neuropeptide [14] 2. Produkte des Gefäßendothels wie • Endothelin (Vasokonstriktion) [16] • endothelabhängiger Relaxations- faktor (EDRF) [16, 56] und • Prostazykline (PG-12, PG-E2, PG- F2, Vasodilatation) [4, 53] [Thrombo- xan A2 und sein Metabolit B2 besit- zen eine vasokonstriktorische Wir- kung] 3. Produkte von Thrombozyten wie • Serotonin • Plättchenfaktor 4 • b-Thromboglobulin [21] Veränderungen an den Endothelien wurden bei der PS in kapillarmikro- skopischen, histologischen und elek- tronenmikroskopischen Untersuchun- gen gezeigt [20, 43, 46]. Inwiefern Antiendothelzell-Antikörper, zytoto- xische Substanzen oder Proteasen zur Schädigung des Endothels beitragen, ist nicht endgültig geklärt [11, 34, 52]. Der verringerte Gehalt an von- Willebrand-Faktor-Antigen ist als Folge der verminderten Synthese oder erhöhten Freisetzung zu werten [15] und i.S. der Endothelzellschädigung zu sehen. Die gesteigerten Endothe- linspiegel könnten neben der vaso- konstriktorischen Aktivität auch eine Bedeutung durch ihre mitogenen und kollagensynthesesteigernden Effekte [32] sowie synergistische Effekte mit Wachstumsfaktoren wie EGF, TGF und PDGF [24] erlangen. Es hat sich gezeigt, daß beim RP von der Gefäßwand eine erhöhte vaso- konstriktorische Aktivität ausgeht. Dies betrifft die erhöhte Synthese und Freisetzung von Endothelin und die mangelnde Liberation von EDRF nach Kältestimulation [33]. Gegen- wärtig sind 3 Endotheline bekannt. Das ET-1 wird als „big endothelin“ in den Endothelzellen synthetisiert und durch das endothelin converting en- zyme in das aktive Peptid umgewan- det. Dieser bisher stärkste Vasokon- striktor wurde spontan und nach Käl- teexposition bei RP erhöht im Blut Hautarzt (1996) 47: 336–340  Springer-Verlag 1996 Raynaud phenomenon and systemic scleroderma U.-F. Haustein Summary The Raynaud phenomenon occurs in 90–100% of patients with sys- temic scleroderma. It is caused by dysregulation of the vascular tone between vasocontrictive and va- sodilatory influences. Early dam- age to the vascular endothelium and the activation of platelets lead to the release of vasoactive sub- stances. Structural and function impairment of the perivascular neural fibers contributes to the va- sospasm. New vasodilatory treat- ment strategies, e.g. infusions with calcitonin gene-related peptides, could be useful in the control of vasospasm in the peripheral ex- tremities as well as internal organs in systemic scleroderma. Key words Raynaud phenomenon – Systemic sclerosis – Vascular tone – Neuro- peptides dothelien und Thrombozyten zur Ge- neralisation des Prozesses und zur Sti- mulation der Fibrose beitragen. Zur Pathogenese des RP wurden zahlreiche Hypothesen aufgestellt [8]. Heute nimmt man in erster Linie an, daß das Gleichgewicht zwischen vasospastischen und vasodilatori- schen Regulationsmechanismen des Gefäßtonus gestört ist, wobei Endo- thelien und Thrombozyten eine wich- tige Rolle spielen und das periphere Nervensystem durch Neuropeptide beteiligt ist, insgesamt also eine Dys- regulation durch vasoaktive Substan- zen vorliegt (Abb. 1). Analog der Fin- gerdurchblutung werden beispiels- weise auch der pulmonale Blutdurch- fluß [58] und die Nierenperfusion [6] durch Neuropeptide reguliert. 337 Ü B E R S I C H T Darüber hinaus waren die Plasma- spiegel des SP in der späten atrophi- schen Phase der PS signifikant er- niedrigt, nicht jedoch in der frühen Phase [44]. Demgegenüber waren die CGRP-Spiegel sowohl in der frühen, insbesondere aber auch in der späten atrophischen Phase der PS erniedrigt. Diese Befunde deuten auf eine fort- schreitende Verarmung der periphe- ren Nervenfasern hin, so daß der neu- ronale Einfluß der Gefäßtonusregula- tion verloren geht. Im Gefolge dessen ist die Tonuskontrolle ohne Gegen- spieler nur den Endothelien und Thrombozyten überlassen, so daß die vasospastischen Einflüsse überwie- gen. Auch von anderen Krankheiten wie Arteriosklerose, essentielle Hy- pertonie und Diabetes sind erhöhte Synthese und Freisetzung von Endo- thelin und verminderte Bildung des EDRF bekannt. Nach neueren Befun- den vermindert oder verhindert CGRP die Antigenpräsentation der Langer- Abb. 1. Mediatoren des Gefäßtonus (in Anlehnung an KAHALEH).SOM5Somatostatin; PGE25Prostaglandin E 2;PGl25Prostacyclin;HIS5Histamin;VIP5Vasocactives Intestina- les Peptid; EDRF5„Endothelial Derived Relaxation Factor“;ACH5Acetylcholin; SP5 Substanz P;CGRP5„Calcitonin Gene Related Peptide“;5HT5Serotonin;NEP5Neutrale Endopeptidase;NY5Neuropeptid Y;NEN5Norepinephrin (Noradrenalin);TXA25Throm- boxan A2;EN5Epinephrin (Adrenalin);ET5Endothelin nachgewiesen [10, 61]. Auch die En- dothelinbindungsdichte war signifi- kant höher in Hautkapillaren von PS- Patienten [38] als bei gesunden Kon- trollen. EDRF entspricht dem Nitrit (NO), das in Endothelzellen aus Arginin en- zymatisch gebildet wird. Bei RP wird eine verminderte Freisetzung vermu- tet [2, 17]. Auch die Thrombozyten und ihre Produkte werden bei der PS aktiviert bzw. vermehrt freigesetzt [21, 35]. Insbesondere die Erhöhungen desb- Thromboglobulins und des Plättchen- faktors 4 sind als Zeichen der Aktivie- rung der zirkulierenden Thrombozy- ten und ihrer Aggregation zu werten [21, 35]. Die Neuropeptide könnten über ei- ne Defizienz vasodilatorischer Media- toren infolge Schädigung der sensori- schen Fasern beteiligt sein. Eine neu- ronale Degeneration der befallenen wie unbefallenen Haut wurde bei der PS beschrieben [47], ebenso die sen- sorische und autonome Dysfunktion [9, 37, 54]. So fanden Terenghi et al. [55] eine signifikante Verminderung von CGRP und VIP in der Epidermis und perikapillär im oberen Korium bei PS, außerdem eine deutliche Ver- minderung des Genproduktes 9.5 als Marker für neuronale Elemente [55]. 338 hans-Zellen auf T-Lymphozyten [27], d.h., eine verminderte Rezeptorzahl oder Serumkonzentration könnte die Antigenpräsentation verstärken und die Autoimmunpathogenese bei der PS begünstigen. Die beim sekundären RP und bei der PS beobachteten Auto- antikörper gegen Endothelzellen (und gegen Neuropeptidrezeptoren?) un- terstützen diese Hypothese. In eigenen Untersuchungen konn- ten wir bei 12 PS-Patienten allerdings erhöhte Plasma-Spiegel von Substanz P nachweisen [22]. Bekannterweise leiten die Substanz P enthaltenden primär afferenten C-Fasern nicht nur sensorische nozizeptive Impulse aus der Peripherie nach zentral. Sie besit- zen neben ihrer gefäßdilatatorischen Wirkung auch die Fähigkeit, Protein- extravasion, Degranulation von Mast- zellen, Erregung autonomer Gan- glienzellen und die lokale Synthese von Prostaglandinen und Kininen zu stimulieren, insgesamt die neurogene Entzündung zu vermitteln [7, 13]. Für die Pathogenese der PS könnten ihre mitogene Aktivität auf Fibroblasten und Muskelzellen [45], proliferative Wirkung auf T-Lymphozyten [48], Begünstigung der Freisetzung von IL1 und TNF sowie anderen Zytoki- nen [40] von Bedeutung sein. Die Fra- ge, inwiefern sich die Gewebskon- zentration [13] der Neuropeptide in Plasma widerspiegelt, bleibt offen. Gesteigerte Plasmakonzentrationen könnten durch Überfluten der Synap- sen infolge erhöhter Freisetzung oder reduzierten Abbaues erklärt werden [31]. Die Schädigung des Gefäßendo- thels als eines der ersten Ereignisse bei PS, gefolgt von einer Plättchenak- tivierung spielen eine pathogenetisch wichtige Rolle, die durch die struktu- relle und funktionelle Beeinträchti- gung der perivaskulären Nervenfa- sern begünstigt wird und die Dysregu- lation des Gefäßtonus beim RP er- klärt [39]. Aus dieser Kenntnis sollten neue Strategien der gefäßerweitern- den Therapie der Extremitäten und in- neren Organe bei der PS abgeleitet werden. Die nach CGRP-Infusionen erzielten günstigen Behandlungser- gebnisse weisen in diese Richtung [5, 26]. Literatur 1. Allen E, Brown GE (1932) Raynaud’s disease: a critical review of minimal re- quisites for diagnosis. Am J Med Sci 138: 187–200 2. 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