Protocoloco de validación de naproxeno sódico de 500 mg.

Tecnología farmacéutica I. Flores Aguilar Mario Alfonso a) Título. Protocolo de validación del proceso de fabricación de tabletas de naproxeno sódico de 500 mg. elaboradas por granulación vía húmeda. b) Objetivo. Asegurar y documentar en tres lotes consecutivos como mínimo, que el proceso de fabricación de tabletas de naproxeno sódico de 500 mg. elaboradas por granulación vía húmeda, es consistente, reproducible y genera un producto que cumple con las especificaciones fisicoquímicas de calidad establecidas . Emitir un protocolo de validación para el proceso de fabricación de tabletas de naproxeno sódico de 500 mg. elaboradas por granulación vía húmeda, para asegurar la calidad del producto. c) Alcance. Validación del proceso de fabricación de tabletas de naproxeno sódico de 500 mg. elaboradas por granulación vía húmeda. d) Responsabilidades. Planeación. Planea la producción. Producción. Encargado e la ejecución del protocolo de validación, vigila el cumplimiento con las BPF’s. Almacén. Proporciona las materias primas. Control de calidad. Realiza las evaluaciones fisicoquímicas y microbiológicas para determinar si el producto cumple con las especificaciones Mantenimiento. Proporciona mantenimiento preventivo a los equipos que intervienen en el proceso de fabricación. Aseguramiento de calidad. Aprueba el protocolo de validación y toma la decisión sobre considerar si el proceso se encuentra validado y el producto puede salir al mercado. Validación. Diseña el protocolo de validación del proceso. e) Prerrequisitos. - Calificación de instalaciones y equipos. - Equipos e instrumentos calibrados. - Calificación de sistemas automatizados. - Se debe contar con Procedimientos Normalizados de Operación aprobados para el uso, mantenimiento y limpieza de cada uno de los equipos involucrados en el proceso de granulación y compresión del producto. - Calificación de personal. - Validación de métodos analíticos y de muestreo para el proceso, materias primas, productos terminado y materiales de empaque. f) Caracterización del principio activo. Determinación Descripción Solubilidad Especificación Polvo cristalino blanco Soluble en agua y en metanol, poco soluble en el alcohol, muy ligeramente soluble en acetona, insoluble en tolueno y cloroformo No más de 1.0% Cerca de 255 C Contiene no menos del 98.0% y no más de 102.0% Las absortividades calculadas en base seca, utilizando una solución 1:40000 de metanol a la longitud de onda de máxima absorbancia de 272 nm, no difieren en más del 3 por ciento. Entre -15.3 y -17.0 No más de 20 ppm Rf de la mancha principal, corresponde con la de la solución de referencia No más de 2.2 ml. son consumidos Resultado Cumple Cumple Pérdida por secado Punto de fusión Valoración Espectro de absorción UV 0.33% Cumple 255-258 C Cumple 99.7% Cumple 1.7% Cumple Rotación óptica Metales pesados Pureza cromatografía Naproxeno libre -15.5 Cumple Cumple Principal: Rf=0.613 Mancha de referencia: Rf=0.613 Cumple 0.55 ml. (0.25%) Cumple Características reológicas Determinación Densidad aparente Densidad compactada % de compresibilidad Velocidad de flujo Ángulo de reposo h) Consideraciones preliminares. Almacenar a temperatura inferior a 25 C y en lugar seco. Resultado Promedio de tres determinaciones 0.649 g/ml 0.732 g/ml 11.36% 7.43 g/seg. 38.2 i) Especificaciones. - Peso: 630 mg. - Diámetro: 17 mm. - Forma: biplanar - Dureza: 8.7 – 9.5 Kp - Desintegración : 9 min. - Friabilidad: 0.5% j) Formulación Componente Cantidad por tableta mg/dosis Naproxeno sódico 500 Diluyente (Sorbitol) 100 Aglutinante (Avicel pH 200) 18 Desintegrante (Explosol) 8 Lubricante (Estereato de magnesio) 4 Total 630 mg. Peso teórico: 630 mg /tableta Nota: disolvente empleado como vehículo de la solución aglutinante y es removido durante el secado. k) Equipos. Operación unitaria Tamizado Solución de granulación Premezclado Granulación húmeda Secado Molienda seca Mezclado/Lubricado Compresión j) Diagrama de flujo del proceso de fabricación. Fase 1 Tamizar el lAF, y el DILUENTE por malla # 20, recibiendo el tamizado en un cuñete limpio acondicionado con una bolsa de plástico en su interior y vaciarlo al granulador planetario. Fase 3 Fase 2 Recibir los materiales en el tazón del mezclador planetario. Mezclar por 20 min en velocidad baja. Filtrar a través de Tamiz malla #200 DISOLVENTE. Separar 1.0 L. para enjuagues. Equipo Molino oscilante Tanque con propela Mezclador planetario Mezclador planetario Horno de lecho fijo Molino de corte Mezclador de flujo cruzado Tableteadora rotativa FASE 5 Mezclar Fase 2 en velocidad media y adicionar Fase 4 (solución aglutinante). Al término de la adición enjuagar con 1.0 L de DISOLVENTE y adicionar la solución remante al mezclador planetario Fase 4 Adicionar a fase 4 bajo agitación constante el AGLUTINANTE y agitar por 10 min. FASE 6 Mezclar 3 min en velocidad "Media", detener, mezclar 3 min en velocidad alta, detener el proceso, bajar el tazón y remover el polvo adherido al aspa. Tamizar y trasladar al área de secado. Fase 11 Comprimir la fase 10 en la tableteadora rotativa FASE 7 Secar el granulado húmedo (Fase 6) en Horno de Charolas a 50- 60 C. Fase 10 Mezclar durante 7 min. la Fase 9. Fase 8 Moler por molino de corte la fase 7. Transferir el granulado al mezclador de pantalón. FASE 9 Tamizar por malla 20 LUBRICANTE Y el DESINTEGRANTE. Agregarlos al mezclador de pantalón. k) Ejecución La validación para proceso de fabricación de tabletas de naproxeno sódico de 500 mg. elaboradas por granulación vía húmeda, será del tipo "Validación Prospectiva". l) Resultados. Como su nombre lo indica en este apartado se incluyen los resultados ordenados de una manera sistemática, para su posterior análisis estadístico. También se puede incluir una lista con las observaciones encontradas durante la validación del proceso . m) Análisis de resultados. En el se incluyen los tratamientos estadísticos a los resultados de validación con el fin de encontrar tendencias que representen el comportamiento de los datos de control de proceso, así como la realización de las gráficas y tablas de datos que sean necesarias. n) Conclusiones. En las conclusiones se sintetiza la evidencia documentada del comportamiento del proceso en validación. Es decir, se interpreta y captura de manera textual la información arrojada del análisis de resultados, para con ella realizar el cierre del reporte de validación. o) Recomendaciones I.- Contenido de principio activo debajo de especificación. Optimizar el tiempo de mezclado u homogeneización. Reducir finos. Utilizar un mezclador con una acción de mezclado más suave. Ajustar el rango de tamaño de partícula a nivel óptimo recomendado para el diámetro de punzón. Procesar en la atmósfera de baja humedad. II.- Perfil de disolución alto. Optimizar la dureza de los comprimidos en comparación con la friabilidad y desintegración / disolución. Realizar estudios de preformulación para estar seguro de que no hay interacción activo / excipiente (binding). Usar menos lubricante, establecer tiempo de mezcla óptimo. III. Dureza baja. Aumentar presión de tableteado (precaución: no exceder la presión recomendada para el tamaño de golpe usado). Disminuir el nivel de lubricante. Lubricante de mezcla para un mínimo de tiempo necesario, establecer los tiempos de mezcla óptima. p) Referencias Gómez, Héctor A. (2005). Validación del proceso de fabricación de tabletas elaboradas por granulación vía húmeda. [Tesis de licenciatura – UNAM] [En línea] pp 25 – 32, 73 - 74. Pizaña, Eugenia V. (2000). Diseño de una formulación de naproxeno sódico en polvo para suspensión. [Tesis de licenciatura – UNAM] [En línea] pp 49 – 51. FMC BioPolymer (2007). Problem Solver.