Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 31076 TOULOUSE cedex.

Page 1 Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 31076 TOULOUSE cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update: Avril 2013 Page 2 Anti-inflammatoires Corticoïde s AINS 2 Page 3 LES AINS : historique La poudre d'écorce de saule La saliciline (Leroux,1827) Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899) Phénylbutazone (1949) Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971) Utilisation en médecine vétérinaire (1980) Découverte des COX-2 (1986) Page 4 Monographies libres daccès sur les AINS vétérinaires Page 5 Classification des AINS utilisés en MV AINSClassiquesCoxib Page 6 Les AINS classiques utilisés chez les animaux Ac carboxilique ASA Aspirine Ac. propionique Kétoprofène Carprofène Védaprofène Ac. fénamique Ac Tolénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ac Acétique Elténac Ac. énolique Pyrazolé Phénylbutazone Oxicam Méloxicam Page 7 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 1 - Les salicylés et leurs esters Aspirine (A. acétylsalicylique)Aspirine Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)Acétylsalicylate de lysine Salicylate de soude Page 8 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 2 - Acide propionique : les profènes Kétoprofène (Ketofen®, Merial)Kétoprofène Carprofène (Rimadyl®, Pfizer)Carprofène Védaprofène (Quadrisol®, MSD)Védaprofène Ibuprofène (Algosedal®, TVM) Page 9 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 3 - Acide Fénamique (Fénamates) Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol)Ac. tolfénamique Flunixine (Finadyne®, MSD)Flunixine Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet)Ac. méclofénamique Page 10 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 4 - Acide acétiqueEltenac (Telzenac®, MSD) Page 11 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique) Page 12 Paracétamol Paracétamol (Acétaminophène) Analgésique Antipyrétique Peu Anti-inflammatoire Traitement de larthrose Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline) Contrindication chez le chat (toxique) –la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione Page 13 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Coxib (Cox- 2 sélectifs) Firocoxib (Prévicox® & Equioxx® Merial)Firocoxib Robénacoxib (Onsior ®,Novartis)Robénacoxib Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol)Cimicoxib Mavacoxib (Trocoxil ® Pfizer)Mavacoxib Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs Page 14 Tépoxaline Tépoxaline (Zubrin®, Intervet ) Inhibiteur bivalent: – Cox –Lox ( inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes ) Page 15 Études des AINS Pharmacocinétique Pharmacodynamie Thérapeutique Page 16 Pharmacocinétique des AINS 1.Administration 2.Distribution 3.Métabolisme 4.élimination Page 17 Administration des AINS Page 18 Voies IV –Urgence (ex: analgésie) –Coliques chez le cheval Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxinique accru; utiliser le firocoxib –Impossibilité de la voie orale (ex: post op) –ASA # SA (dirofilariose ) Page 19 Administration des AINS Voies IV: précautions –Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc mise en place dun cathéter (intranule) Page 20 Administration des AINS: Voie IM –Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) –Existence de formulation à durée daction prolongée –Risque de réaction locale (cheval) Page 21 Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux Œdème Page 22 Administration des AINS Voies Orale Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose) En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif Nécessite une mise en solution dans lestomac AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité Page 23 Biodisponibilité par voie orale des AINS Généralement bonne chez le chien Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib) Page 24 Influence du repas sur la biodisponibilité du mavacoxib Biodisponibilité: –A jeun: 46% –Avec un repas: 87% La particularité du mavacoxib est son temps de demi-vie très long qui permet une seule administration mensuelle et une seule exposition mensuelle de la muqueuse gastrique Page 25 Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) Formes tamponnées Formes gastrorésistantes: Passage erratique du pylore chez le chien Administration orale: peut-on utiliser des formes gastrorésistantes humaines chez le chien? le cas de l'aspirine : Page 26 Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h Pharmacocinétique de l'aspirine selon la fréquence des repas 300 200 100 300 200 100 mg / l 2472 120 h 2472 120 h Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13,148-153,1990 1 repas / 24h 3 repas / 24h On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes) Page 27 Voie orale: particularités chez le cheval Page 28 Phénylbutazone:voie orale Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains AINS avec caractère erratique de labsorption Page 29 Condition of the GI tract and oral PBZ absorption The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption 24h 04 8 12 8 4 0 Hay at the time of administration and 5 h after Concentration (µg/ml) 16 12 8 4 Hay 5 h before and at the time of oral administration 24h 12 PBZ Page 30 Temps (h) Absorption de la Flunixine Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1.1 mg /kg) Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64 051015202530 3.0 2.0 1.0 0 à jeun (- 4 à + 5h) nourri Concentration (µg / ml) Page 31 Voie orale: particularités chez le cheval Le caractère erratique de labsorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant lAINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum) Ce phénomène nest pas retrouvé pour dautres AINS comme le méloxicam Page 32 Méloxicam Voie orale / 0.6 mg/kg F%=85±19% Labsorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle nest pas influencée par le statut digestif Page 33 Foals demonstrated rapid apparent oral clearance of meloxicam (154± 5.92 mL/kg/h), higher than observed in any adult studies. Consequently, the elimination half-life (2.48 ± 0.25 hours) was less than that reported for adult horses (10.24 ± 3.04 hours) Administration of 0.6 mg/kg every 12 hours was well tolerated by foals for up to 3 weeks, Adverse effects observed in adult horses at higher dose rates were not observed in foals given 1.8 mg/kg twice daily for 7 days. Page 34 Absorption intestinale: le cas de laspirine Page 35 - Hydrolyse de laspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile pharmacologique de laspirine selon la voie dadministration IV ou orale Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption intestinale Page 36 Aspirine et voie d'administration Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif Voie IV : ASA et donne secondairement de lAc salicylique Voie orale : essentiellement de l Ac. salicylique Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2 Page 37 COX2 / COX1 = IC 50 COX1 / IC 50 COX2 Aspirine = 166 Surtout Cox1 Effets GI Inhibition de TXA 2 (prévention des infarctus : 75 mg/j) Ac. salicylique = 2.8 Cox1 # Cox2 Peu d effet GI Pas d inhibition de TXA 2 COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique rapport des EC 50 Page 38 Voie IV Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3 à 4 jours Indication analgésique Voie orale Action AI (peu utilisée) Action antipyrétique Aspirine : Non équivalence des voies dadministration Page 39 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques Page 40 Fixation aux protéines Plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%) Page 41 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autre molécule pour la fixation sur lalbumine avec un déplacement mais pas dinteractions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique Page 42 Distribution des AINS Page 43 Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires –Volume de distribution =0.2L/kg pour la plupart mais plus large pour le mavacoxib Page 44 Distribution locale des AINS –Synovie : inflammation aiguë : 75 %+++ inflammation chronique - - - –SNC : Barrière Hématoméningée: (transport actif) Page 45 Distribution dans la synovie du robenacoxib IC 50 COX-2 Page 46 Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées 10 5 0 6 1224 Plasma Exudat inflammatoire Temps (h) µg / ml On notera quaprès un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques Page 47 Métabolisme des AINS Page 48 Métabolisme de phase I –pour la plupart des AINS –Grande variabilités interspécifiques –Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II (glucuronidation) étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés Page 49 Métabolisme des AINS Phase I Phase II (conjugaison) Page 50 Métabolisme de laspirine Aspirine –Transformation en acide salicylique dans le tube digestif Phase I –Hydroxylation Phase II –Glucuronoconjugaison –Déficit en glucuronyltransférase »Chat: temps de demi-vie très long (24-48h) »Nouveau-né Page 51 135791113 15 16 17 2 4 6 8 10 20 30 25 mg/kg/day 12.5 mg/kg/day 5 mg/kg.12h. Acide salicylique (mg/100 mL) days Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat Différentes doses administrées pendant 15 jours Page 52 Métabolisme: possibilité de grandes différences interspécifiques Page 53 PHENYLBUTAZONE : Métabolisme Oxyphenbutazone inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h) 72 6 48-60 3 Page 54 Temps de demi-vie des AINS chez le cheval AINSTemps de demi-vie plasmatique (h) Salicylé1-3 Flunixine1.6-2.1 Méloxicam3.0 Carprofène20 Phénylbutazone4-6 Firocoxib44 Page 55 Temps de demi-vie des AINS chez le chien & le chat AINS Temps de demi-vie plasmatique (h) ou jours (mavacoxib) ChienChat Salicylés822-45 Flunixine4 Meloxicam12-3637 Carprofène715-20 Kétoprpfène3-51.5 Mavacoxib44 jours (de14 à 80 jours)Non utilisé Cimicoxib2.5-4.0Non utilisé Firocoxib68-12 Robenacoxib1-2 Tépoxaline24-7 Page 56 Temps de demi-vie des AINS chez les bovins AINSTemps de demi-vie (h) Salicylés0.5 Flunixine8 Méloicam13 Carprofène37-50 Kétoprofène0.4 Phenylbutazone (interdite)48 Page 57 Enantiosélectivité de certains AINS: Phénomène dinversion in vivo Page 58 Kétoprofène Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes Carbone asymétrique Page 59 Influence de l énantiosélectivité: le cas des profènes - Pharmacocinétique inversion R S ex: kétoprofène mais pas le carprofène -Pharmacodynamie(kétoprofène) seule la forme S est active sur linflammation Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI) Page 60 Effets analgésiques : énantiomères des profènes R S Inhibition des PGnonoui Effet anti-inflammatoirenonoui Effet ulcérigènenonoui Effet analgésiqueouinon Page 61 Élimination des AINS Hépatique rénale Page 62 Élimination hépatique et biliaire des AINS –Importance chez le chien –Cycle entéro-hépatique Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes Page 63 Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique Voie orale : 4 mg kg -1 Temps (h) Concentration (µg/ml) 10 1 12244836 Tol 3 10 0 10 -1 10 -2 Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale Page 64 Élimination urinaire des AINS Élimination des glucuronides Importance du pH urinaire –Acide: carnivores –Alcaline: herbivores Élimination facilitée des acides faibles –Variable: cheval Page 65 Acide salicylique : Vitesse délimination et pH urinaire Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable Forte influence du pH des urines Page 66 pH (urine) T1/2 vie (h) 5 6 6.5 8 8.5 37 9 6 1 0.5 Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire Page 67 Variations physiologiques du pH urinaire 5.0 6.0 7.08.09.0 600 400 200 0 5.0 6.0 7.08.09.0 600 400 200 0 1200 1000 800 10.0 nombre de sujets Japon Angleterre nombre de sujets pH Tobin, 1981 Page 68 Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines Page 69 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage ) Liste FEI des temps de détection chez le cheval Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)et EHSLC (course Voir le cours sur le dopage Liste FEI des temps de détection chez le cheval Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)et EHSLC (course Voir le cours sur le dopage Page 70 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) Seuil pour lacide salicylique pour gérer la présence dacide salycilique dans les plantes Page 71 Contamination des chevaux par réingestion de lurine Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de lAINS par ingestion du fumier –Flunixine, védaprofène… –Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)