Palermo, 3 giugno 2008 IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI BIPOLARI Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Palermo)

Slide 1 Palermo, 3 giugno 2008 IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI BIPOLARI Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Palermo) Slide 2 "La Melanconia costituisce linizio della Mania e ne è parte integrante……Lo sviluppo della Mania rappresenta un peggioramento della Melanconia piuttosto che il passaggio ad una patologia differente Areteo di Cappadocia, 100 d.C. Slide 3 Key investigators on bipolar disorders – 1 Hippocrates of Kos (470-377 b.C.) Aretaeus the Kappadocian (ca. 30-90) François Baillarger (1809-1890) Jean-Pierre Falret (1794-1870) Mania, Melancolia Melancolia, Mania FolieCirculaire Slide 4 Wilhelm Griesinger (1817-1868) Karl Ludwig Kahlbaum (1828-1899) Eugen Bleuler (1857-1939) Emil Kraepelin (1856-1926) Key investigators on bipolar disorders – 2 Psicosi Unica Catatonia e Ciclotimia Schizofrenia DemenzaPrecoce PsicosiManiaco-depressiva Slide 5 Kay Redfield Jamison) Hagop S. Akiskal (1944) Harrison G. Pope (1940) Key investigators on bipolar disorders – 3 Spettro Bipolare Sintomi Psicotici nella Psicosi M-D Frederick K. Goodwin (1936) Athanasios Koukopoulos Il Primato Della Mania MalattiaM-D Slide 6 Epidemiologia Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) Prevalenza lifetime: 1,2-1,6% Prevalenza lifetime: 1,2-1,6% Incidenza Disturbo Bipolare: Incidenza Disturbo Bipolare: 9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile 9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile 7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile 7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile Rapporto maschi/femmine: Rapporto maschi/femmine: Bipolare I: 1:1 Bipolare I: 1:1 Bipolare II: 1:2 Bipolare II: 1:2 Egeland e Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002 Slide 7 Epidemiologia dello Spettro Considerando il concetto di spettro bipolare allargato la prevalenza sembra essere decisamente superiore: Considerando il concetto di spettro bipolare allargato la prevalenza sembra essere decisamente superiore: Bipolare I: 1-2% Bipolare I: 1-2% Bipolare II: 5-10% Bipolare II: 5-10% Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4% Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4% Angst 1995; Judd e Akiskal 2003 Slide 8 Età di esordio Letà di esordio del disturbo bipolare tende ad essere più precoce rispetto alla depressione maggiore Letà di esordio del disturbo bipolare tende ad essere più precoce rispetto alla depressione maggiore Picco detà: 15-19 anni Picco detà: 15-19 anni Età di esordio più precoce e decorso più grave nei pazienti con abuso di sostanze Età di esordio più precoce e decorso più grave nei pazienti con abuso di sostanze Esordio quadri maniacali prima della pubertà è raro. In studio retrospettivo su pazienti adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% riportava una età di esordio del disturbo tra i 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava lesordio tra i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978) Esordio quadri maniacali prima della pubertà è raro. In studio retrospettivo su pazienti adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% riportava una età di esordio del disturbo tra i 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava lesordio tra i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978) Esordio in età tardiva spesso correlato a patologie mediche Esordio in età tardiva spesso correlato a patologie mediche Loranger and Levine 1978; Weissman et al 1988; Brady e Sonne 1995 Slide 9 Variabilità dei sintomi psichiatrici prodromici Sintomi ansiosi (Panico, fenomeni ossessivo-compulsivi, aspetti fobico sociali) Sintomi ansiosi (Panico, fenomeni ossessivo-compulsivi, aspetti fobico sociali) Irritabilità e rabbia Irritabilità e rabbia Apatia e perdita di iniziativa, noia e perdita di interesse, fatica e mancanza di energia Apatia e perdita di iniziativa, noia e perdita di interesse, fatica e mancanza di energia Cambiamenti cognitivi, quali disturbi dellattenzione e della concentrazione, preoccupazione eccessiva e ridotta capacità di astrazione Cambiamenti cognitivi, quali disturbi dellattenzione e della concentrazione, preoccupazione eccessiva e ridotta capacità di astrazione Sintomi fisici, quali malesseri somatici, perdita di peso e di appetito, disturbi del sonno Sintomi fisici, quali malesseri somatici, perdita di peso e di appetito, disturbi del sonno Sintomi legati allumore Sintomi legati allumore Fenomeni dissociativi, sensibilità interpersonale aumentata, cambiamenti motori o nellaffettività Fenomeni dissociativi, sensibilità interpersonale aumentata, cambiamenti motori o nellaffettività Cambiamenti comportamentali, quali deterioramento nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, comportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCA Cambiamenti comportamentali, quali deterioramento nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, comportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCA Yung e McGorry, 1996 Slide 10 Caratteristiche cliniche del Disturbo Bipolare Almeno un episodio di mania o ipomania o stato misto Almeno un episodio di mania o ipomania o stato misto Solitamente associati episodi di depressione maggiore Solitamente associati episodi di depressione maggiore Oscillazione ciclica tra le due polarità dellumore Oscillazione ciclica tra le due polarità dellumore In caso di mania o depressione gravi, possibile la presenza di sintomi psicotici In caso di mania o depressione gravi, possibile la presenza di sintomi psicotici Slide 11 Il disturbo bipolare è una delle malattie mentali gravi più comuni. Il disturbo bipolare costituisce un serio problema di salute pubblica: è una patologia ricorrente, spesso invalidante, con tendenza alla cronicizzazione e associata ad elevati tassi di comorbilità e mortalità. Diverse classi di farmaci si sono dimostrati efficaci nel trattamento di almeno una delle fasi del disturbo, ma pochi farmaci si sono rivelati sicuramente efficaci in tutte le fasi della malattia e nella prevenzione delle recidive. I farmaci vanno quindi individuati ancora rispetto alla fase di malattia Slide 12 Diagnosi Una percentuale variabile dal 40% all80% dei pazienti non viene individuata come bipolare al primo contatto psichiatricoUna percentuale variabile dal 40% all80% dei pazienti non viene individuata come bipolare al primo contatto psichiatrico Lintervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi sintomi e linstaurarsi del primo trattamento è di circa 10 anniLintervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi sintomi e linstaurarsi del primo trattamento è di circa 10 anni Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun trattamento Slide 13 TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE ASPETTI PROBLEMATICI STUDI CLINICI STUDI CLINICI PROTOCOLLI DIFFERENTI PROTOCOLLI DIFFERENTI - bip 1-2, rapid cycling, stati misti, ecc. DOSAGGI DOSAGGI LINEE GUIDA LINEE GUIDA MARKETING MARKETING Slide 14 Terapia Vista la complessità della patologia bipolare è difficile individuare una strategia farmacologica ottimale Vista la complessità della patologia bipolare è difficile individuare una strategia farmacologica ottimale Notevole discrepanza tra il trattamento considerato ideale (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene effettivamente attuato Notevole discrepanza tra il trattamento considerato ideale (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene effettivamente attuato Sovrastima dellefficacia del Litio e degli antiepilettici nel trattamento profilattico Sovrastima dellefficacia del Litio e degli antiepilettici nel trattamento profilattico Le fasi depressive, allinterno del bipolare, sembrano rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto a quelle maniacali Le fasi depressive, allinterno del bipolare, sembrano rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto a quelle maniacali Slide 15 Approccio terapeutico al disturbo bipolare Antidepressivi + Antimaniacali Antidepressivi + Antimaniacali Pratica allopatica contraria contrariis Pratica allopatica contraria contrariis Profilassi Profilassi Unutopia? Non è come un vaccino, non protegge per sempre, va mantenuta per non perdere i risultati Unutopia? Non è come un vaccino, non protegge per sempre, va mantenuta per non perdere i risultati Stabilizzanti dellumore Stabilizzanti dellumore Problemi di definizione; azione su centri del controllo bioritmico? Problemi di definizione; azione su centri del controllo bioritmico? Mantenimento Mantenimento Errore terminologico: meglio parlare di continuazione, che attualmente è riservata ad un altro concetto. È lunica via possibile, in associazione con la psicoterapia (ove possibile) e la psicoeducazione Errore terminologico: meglio parlare di continuazione, che attualmente è riservata ad un altro concetto. È lunica via possibile, in associazione con la psicoterapia (ove possibile) e la psicoeducazione Slide 16 Trattamenti per il disturbo bipolare Indicati Indicati Mania Acuta Mania Acuta Carbamazepina Carbamazepina Litio Litio Olanzapina Olanzapina Quetiapina Quetiapina Risperidone Risperidone Aripiprazolo Aripiprazolo Neurolettici tipici Neurolettici tipici Valproato Valproato Mantenimento Mantenimento Litio Litio Olanzapina Olanzapina Depressione bipolare Depressione bipolare Litio Litio Lamotrigina Lamotrigina Fuori indicazione Fuori indicazione Farmaci Farmaci Antidepressivi Antidepressivi Clonazepam Clonazepam Clozapina Clozapina Gabapentin Gabapentin L-tiroxina L-tiroxina Oxcarbazepina Oxcarbazepina Topiramato Topiramato Altri Altri ECT ECT Stimolazione magnetica transcranica Stimolazione magnetica transcranica Slide 17 Quella con cui si ottiene minor numero, minor gravità e minor durata degli episodi Quella con cui si ottiene minor numero, minor gravità e minor durata degli episodi Obiettivi terapeutici primari: Obiettivi terapeutici primari: – trattare la mania acuta – trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni) – trattare la depressione acuta – prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e misti Efficacia attraverso un ampio spettro di presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania mista) Efficacia attraverso un ampio spettro di presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania mista) Qual è la miglior strategia di trattamento per il disturbo bipolare? Slide 18 Livelli di definizione di Stabilizzante dellUmore Sostanza efficace contro una polarità senza indurre laltra Sostanza efficace contro una polarità senza indurre laltra Sostanza efficace contro ambedue le polarità della malattia maniaco depressiva Sostanza efficace contro ambedue le polarità della malattia maniaco depressiva Sostanza efficace per ambo i poli della malattia e per la profilassi delle ricorrenze Sostanza efficace per ambo i poli della malattia e per la profilassi delle ricorrenze Eduard Vieta 2002 Slide 19 LITIO Mania In studi recenti tassi di risposta del 50% Monoterapia limitata da: –latenza delleffetto terapeutico –modesto profilo di tollerabilità –rischio di tossicità –somministrazione orale Frequente necessità di associare altri farmaci Mantenimento Vi sono studi a lungo termine nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive Studi recenti, tuttavia, mostrano percentuali di risposta, a 3-5 anni, del 40% È meno efficace nella prevenzione delle ricadute depressive rispetto a quelle maniacali Depressione Tasso di risposta al litio intorno al 36% Il tempo di latenza dazione del litio, è superiore a quello riportato nella terapia della mania (6-8 sett) Unico farmaco con effetti antisuicidari Slide 20 ACIDO VALPROICO Mania Vi sono numerosi studi con risposta nel 48- 53% dei casi In due studi efficacia sovrapponibile al litio sui sintomi maniacali Maggiore efficacia sui sintomi misti, rispetto al litio Migliore tollerabilità rispetto al litio e alla carbamazepina Mantenimento Dati suggeriscono unefficacia pari al litio In uno studio il tasso di ricadute è stato inferiore del 20% rispetto al litio Depressione Non vi sono studi clinici controllati sui sintomi depressivi Benefici osservati sui sintomi depressivi in pazienti con stato misto Slide 21 CARBAMAZEPINA Mania Rispetto allefficacia, diversi studi nella mania acuta ma pochi studi in monoterapia In due studi efficacia sovrapponibile al litio Nel 50% dei pazienti vi sono effetti collaterali che limitano lutilizzo Possibili reazioni idiosincrasiche gravi come lagranulocitosi Mantenimento Gli studi più datati sulla profilassi, in monoterapia, hanno problemi metodologici In studi recenti vi è evidenza di una minor efficacia rispetto al litio nella profilassi Depressione Scarsi dati a favore di unazione in acuto in fase depressiva Slide 22 LAMOTRIGINA Mania I dati in monoterapia hanno limitazioni di metodo In monoterapia non vi sono differenze significative con il placebo nellacuzie In uno studio, tuttavia, efficacia simile al litio sui sintomi maniacali Mantenimento Dati recenti sono a favore della capacità di prevenzione delle ricadute Sovrapponibile al litio nel mantenere un periodo libero da disturbi maniacali Superiore al placebo ed al litio nella prevenzione delle ricadute depressive Depressione In monoterapia vi sono dati sulla sua superiorità al placebo Le evidenze hanno consentito luso nella terapia e profilassi della depressione del bipolare Slide 23 GABAPENTIN Mania I dati in monoterapia non hanno mostrato differenze dal placebo In aggiunta ad altri stabilizzatori ha mostrato efficacia superiore al placebo Mantenimento Non vi sono dati Depressione Vi sono solo studi in aperto che mostrano una certa efficacia del farmaco Slide 24 TOPIRAMATO Mania Studi naturalistici hanno evidenziato una potenziale efficacia antimaniacale Uno studio in doppio cieco controllato ha evidenziato efficacia superiore al placebo sui sintomi maniacali Mantenimento Non vi sono dati Depressione Dati discordanti e provenienti da studi non controllati Due studi indicano la sua efficacia come terapia aggiuntiva sui sintomi depressivi Un altro studio indica mancanza di efficacia su questi sintomi Slide 25 Neurolettici tradizionali Mania Pratica consolidata già dagli anni 60 Efficacia simile al litio nella mania acuta Superiori al litio nellagitazione e nei sintomi psicotici Rischio di EPS maggiore rispetto alla schizofrenia Induzione di sintomi depressivi Mantenimento Non utilizzati Depressione Non utilizzati Slide 26 Antipsicotici atipici: aripiprazolo Mania Studi controllati hanno evidenziato una maggiore efficacia rispetto al placebo In uno studio in doppio cieco ha mostrato maggiore efficacia rispetto allaloperidolo Mantenimento Non vi sono dati Depressione Non vi sono dati Slide 27 Antipsicotici atipici: clozapina Mania Studi in aperto hanno evidenziato una sua efficacia nella fase acuta in monoterapia In aggiunta a stabilizzatori ha mostrato maggiore efficacia sui sintomi maniacali rispetto alla clorpromazina Una metanalisi ha evidenziato, nei bipolari e schizoaffetivi, un tasso di risposta del 72.2% Mantenimento Un numero discreto di studi in aperto ha evidenziato la sua efficacia nella profilassi Uno studio in aperto in monoterapia ha evidenziato la sua efficacia in pazienti resistenti Una revisione di studi ha evidenziato una sua azione stabilizzante a dosaggi inferiori a quelli utilizzati nella schizofrenia Depressione Non vi sono dati Slide 28 Antipsicotici atipici: olanzapina Mania Studi controllati in doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo e al valproato Studi su campioni più ridotti non hanno mostrato differenze con il litio e laloperidolo Minor rischio di sintomi depressivi e migliore qualità di vita Dati sullefficacia come terapia aggiuntiva Mantenimento Efficacia documentata in 3 studi in monoterapia e in 1 come add-on ad altri stabilizzatori Efficacia indipendente dal tipo di episodio indice Paragonabile al litio ed al valproato Migliore compliance Depressione Dati sostengono il suo utilizzo in monoterapia e in associazione ad SSRI Efficacia sui sintomi depressivi e minor rischio di insorgenza di sintomi maniacali in associazione con SSRI Slide 29 Antipsicotici atipici: quetiapina Mania Studi controllati in doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo Studi controllati non hanno evidenziato differenze con il litio e laloperidolo Dati sullefficacia come terapia aggiuntiva ad altri stabilizzanti evidenziano maggior efficacia rispetto al placebo Mantenimento Uno studio in aperto ha evidenziato lefficacia della quetiapina, in monoterapia o in add- on a stabilizzatori, nella profilassi Uno studio di confronto con il risperidone ha evidenziato un maggior beneficio sui sintomi depressivi da parte della quetiapina Depressione Efficacia superiore al placebo sui sintomi depressivi nei disturbi bipolare I e II Slide 30 Antipsicotici atipici: risperidone Mania Due studi in doppio cieco hanno evidenziato una maggiore efficacia in monoterapia, rispetto al placebo Studi in acuto evidenziano efficacia sovraponibile al litio e allaloperidolo Studi in doppio cieco evidenziano la sua utilità in add-on a stabilizzatori Mantenimento Uno studio osservazionale di 6 mesi ha evidenziato lutilità delluso di risperidone in add-on su pazienti non responsivi ai soli stabilizzatori Uno studio in aperto in ha evidenziato una risposta positiva con riperidone in add-on a stabilizzatori nel 76% dei casi Depressione Non vi sono dati Slide 31 Antidepressivi Mania Non utilizzati Mantenimento Non utilizzati Depressione Imipramina e desipramina hanno mostrato efficacia inferiore o simile agli SSRI con maggior rischio di viraggio SSRI –Dati maggiori per fluoxetina e paroxetina –Rischi minori di viraggio con SSRI ma utile luso di uno stabilizzatore Slide 32 Depressione bipolare Maggiore frequenza e durata delle fasi maniacali Maggiore frequenza e durata delle fasi maniacali Correlate a rischio suicidario più elevato Correlate a rischio suicidario più elevato Maggiore disabilità sociale, lavorativa e familiare Maggiore disabilità sociale, lavorativa e familiare Controversi orientamenti terapeutici Controversi orientamenti terapeutici Slide 33 Depressione bipolare linee guida APA: AD solo negli episodi gravi, in associazione agli stabilizzatori, con sospensione immediata dopo la risoluzione dellepisodio APA: AD solo negli episodi gravi, in associazione agli stabilizzatori, con sospensione immediata dopo la risoluzione dellepisodio L.G. Europee: sia in acuto che nel mantenimento; rischio di viraggio e di accelerazione dei cicli sovrastimato L.G. Europee: sia in acuto che nel mantenimento; rischio di viraggio e di accelerazione dei cicli sovrastimato Slide 34 Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel trattamento della depressione unipolare tuttavia, i dati a favore del loro impiego nella depressione bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare le scelte terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. Nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia approvato alcun antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare, lassociazione di un farmaco antidepressivo alla terapia con stabilizzanti dellumore appare una pratica piuttosto diffusa fra gli operatori del settore. Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel trattamento della depressione unipolare tuttavia, i dati a favore del loro impiego nella depressione bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare le scelte terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. Nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia approvato alcun antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare, lassociazione di un farmaco antidepressivo alla terapia con stabilizzanti dellumore appare una pratica piuttosto diffusa fra gli operatori del settore. Slide 35 Gli AD nella depressione bipolare Efficacia significativamente > al placebo e = tra i diversi AD nel trattamento a breve termine della depressione bipolare Efficacia significativamente > al placebo e = tra i diversi AD nel trattamento a breve termine della depressione bipolare Pari efficacia nella depressione uni o bipolare Pari efficacia nella depressione uni o bipolare Rischio di viraggio possibile con TC in una sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se possa essere prevenuto da somministrazione contemporanea di stabilizzanti Rischio di viraggio possibile con TC in una sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se possa essere prevenuto da somministrazione contemporanea di stabilizzanti Il dato dellaumentato rischio di suicidio non è supportato dalle evidenze Il dato dellaumentato rischio di suicidio non è supportato dalle evidenze Dati contrastanti sullefficacia preventiva a lungo termine Dati contrastanti sullefficacia preventiva a lungo termine Aumento dei cicli in una sottopopolazione predisposta per trattamenti con TC a lungo termine Aumento dei cicli in una sottopopolazione predisposta per trattamenti con TC a lungo termine Slide 36 Alternative agli AD nel trattamento della depressione bipolare Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al placebo. Litiemia 0.8. Nessuno studio di confronto con AD Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al placebo. Litiemia 0.8. Nessuno studio di confronto con AD Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs placebo e vs inositolo e risperidone) Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs placebo e vs inositolo e risperidone) Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo senza indurre viraggio Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo senza indurre viraggio Olanzapina (monoterapia o in associazione con fluoxetina): efficacia in depressione resistente Olanzapina (monoterapia o in associazione con fluoxetina): efficacia in depressione resistente Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, controllo dellideazione suicidaria, basso rischio di viraggio Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, controllo dellideazione suicidaria, basso rischio di viraggio Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che necessitano di conferme Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che necessitano di conferme ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100% ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100% Slide 37 Conclusioni Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni. Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute. Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo. Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia combinata nel trattamento del disturbo bipolare. È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiori sullutilizzo delle nuove molecole anche in monoterapia.