039 Obduktety. Pomocné látky na obaľovanie jadier. Kniha LF + SKRIPTA OBDUKTETY (TABULETTAE OBDUCTAE), DRAŽÉ Definice: Sú to mechanicky pevné, tvarovo určité, dávkované prípravky, zložené z jadra (tablety, výlisky) a obalu (jedno alebo viacvrstvového) Sú určené na perorálnu aplikáciu. Dôvody obalovania tabliet: Korekčná (estetická) funkcia: chuť a vzhlad jadra, zapach, ulahčujú prehltanie Ochranná (technologická) funkcia obal chrání pred vonkajšími vplyvmi (vzdušný kyslík, vlhkosť, svetlo), ktoré môžu vyvolávať alebo katalyzovať degradačné chem. reakcie. Majú zvýšenú mechanickú pevnosť. Obalovaním sa môzu oddeliť aj ě liečivá, ktoré by mohli interreagovať. Terapeutické funkcie: riadenie účinku – niektoré typy obalov dovolujú rozpad jadier až v čreve – enterosolventný (enterosolubilný, acidorezistetný) obal (liečivo dráždí žaludočnú sliznicu, sťažuje trávenie, v kyslom prostredí sa rozkladá – inaktivuje, má sa zachovať v dostatonej koncentraciipre účinok v čreve) a obaly zabezpečujúce predlžený účinok. Typy obduktet: • Dražované • Poťahované • S nalisovaným obalom • Enterosolventné (obal – celacefát, anionické kopolymerizáty metakrylovej kyseliny a jej esterov) • Retardety Požiadavky na jadra, obal, dražé: JADRO – vysoká mech. odolnosť, tvrdosť, neporušený povrch, dostatočne vysušené, dobrý rozpad v žaludku alebo čreve, dobrá dávkovacia presnost, tvar OBAL – hladký povrch, rovnomerny farebný tón, stálost pri skladovaní, splnenie požadovanej funkcie (korekčna, ochranna, terapeutická) DRAŽÉ – vyhovujúcí tvar, velkost (vhodne na aplikaciu), mech. odolnost, dobra davkovacia presnost, rozpad podla potreby, esteticky vzhlad Pomocné látky používané pri obalování: • Plnivá – tvoria najpodstatnejsiu část obalu – sacharóza, škrob, uhličitan vápenatý, mastenec, bentonit, kaolín, Aerosil • Spojivá a ich roztoky (vlhčivá) - spájajú obal a jadro pôsobením vnútorných a vonkajších (adhezívných a kohezívnych) sil – sacharózový sirup so želatínou alebo arabskou gumou, škrobový (glukózový sirup), roztok polyvinylpyrolidonu, roztok karboxymetylcelulozy • • • • Farbivá – získáme farebný, esteticky působící produkt – farbiva rozpustne vo vode a farebné pigmenty, ktorých základom je oxid titaničitý alebo biely pigment Leštivá – tuky, vosky, oleje – dajú prípravku lesk a súčasne ich chránia pred vzdušnou vlhkosťou - mastenec, parafín, včelí vosk, karnaubský vosk Tenzidy (zmäkčovadlá, plastifikátory) → krehký obal - sorbimakrogoly, propylénglykol, makrogoly, monostearanglycerolu, ricínový olej, ftaláty, triacetín Laky – sú to roztoky alebo disperzie lakotvorných, filmotvorných látok, ktoré po odparení kvapalnej fázy vytvárajú na jadrách pružnú vrstvu ochranneho filmu – pôvodne sa používali keratín, šelak, želatína denaturovaná formaldehydom, ale dnes sa dáva prednost látkám rozpustným v organických rozpúštadlach alebo dispergovaelným vo vode - akrylové deriváty – EUDRALGITY (všetky sa dajú farbiť pigmentami) Eudralgit E (kationový charakter, vodna disperzia, rozpúšťa sa v žalúdku), Eudralgit L a S (anionoveho charakteru, v žaludočnej šťave nerozpustne, pre vodu nepripustne, rozpúšťajú sa v neutrálnej alebo slabo zásaditej oblasti tráviacich štiav), Eudralgit RL a RS (obaly sú nerozpustné vo vode a v zažívacích štiavách, napučiavajú a sú priepustne pre difundujúce liečivo, vhodné na prípravu retardovaných liekov), Eudralgit L –na zakrytie pachu, rozpustný vo vode a žaludačnej štiave - polyvinylpyrolidon – Kolidon – na zpevnenie jadier bez ovplyvnení ich rozpadavosti, vhadná prísada do iných filmotvorných látok, napr. Celacefát - polyvinylalkohol Výroba obduktiet: výrobné postupy sa lišia podla toho, v akej forme sa nanašajú obalové látky – Metody obalovania: 1. Obalovanie roztokom spojiva a tuhým plnivom 2. Obalovanie plnivom a spojivom v suchom stave 3. Obalovanie suspenziou plnív v roztoku spojív 4. Obalovanie roztokom filmotvornej látky 5. Obalovanie vodnou disperziou filmotvornej látky 6. Obalovanie suspenziou plnív v roztokoch filmotvornej látky 7. Obalovanie suspenziou plnív vo vodnej disperzii filmotvornej látky Podle použitého zariadenia: 1. V dražovacích bubnoch (napr. Typ Pellegrini) 2. Vo fluidných aparaturách 3. Špeciálne tabletovacie lisy Dražovacie bubny – potreba prídavných zariadení (systémy na nanášanie obalovacej látky), najčasteji sa dražuje roztokom spojiva a plnivom, ale sú to univerzálne zariadenia Konvenčné jednootvorové bubny – z nehrdzavujucej oceli al. Medi - miniaturné laboratorné al. velkokapacitné (d=2m) - neumožnujú účinné sušenie – prívod aj odvod sušiaceho vzduchu len jedným otvorom → dosušovanie aj mimo buben – časovo náročne dražovanie, ale stále sa používa, lebo je to lacné zariadenie - výhodou je snadne plnenie a vyprazdnovanie, dobre sa čistia, jadra sa miešajú a proces dražovania sa lahko pozoruje - nevýhodou je neúplnné oddelenie od vonkajšieho prostredia → krížová kontaminácia (zvlášť nebezpečná je kontaminácia prachom antibiotík) - novšie zariadenia majú zlepsený prívod vzduchu – do časti pokryte jadrami Válcové dvojotvorové bubny so zadným výstupom na odvod sušiaceho vzduchu - moderné zariadenia sú v prachotesných skrinách Perforované bubny – tvar plochého válca s jedným čelým otvorom, stena je stridavo plná a perforovaná, vzduch prichadza čelným otvorom a vystupuje preforovanou plochou na obvode intenzivnejšie sušenie, prúdiací vzduch usmernuje aj vlhčivo k jadrám výhody: a) pohyb jadier je šetrný, umožnuje homogénny nános laku, oder tabliet pri velmi malom namáhaní je nepatrný b) sušenie je velmi účinné, hlavne blízko steny bubna c) spôsob prívodu vzduchu brání zalepovaniu perforácií v rúrkách d) konštantné tlakové pomery vo vnútri bubna e) je to uzavretý systém, odpadá plyv vonkajšieho prostredia, riziko prachu pre ovzdušie a pracovníkov, chod prístroja je tichý Bubny na leštenie – majú jeden čelný otvor, sú vystlané textilnou vložkou (kanafas) impregnovanou voskom, pohyb dražé nie je pravidelný, preto je traba vkládať menšie množstvo pripravku ako pro obalovaní Prídavné zariadenia na dražovanie: na zlepšnie priebehu dražovania • priehradky (lišty) – na zlepšenie rotácie jadier ( odstranenie mrtvých míst – tie, kde jadra málo rotujú) - pravidelnejsšia rotácia → rovnorodejší obal a tým aj vyššia akosť dražé. Lišty môžu byť kovové, plastové; ploché, pologulate, gulaté, použitím lišt sa zvyšuje mechanické namáhanie jadier • ponorné (immerzne) rúrky – na efektivnejšie sušenie – vzduch sa namiesto na jadrá privádza medzi ne a odsáva sa rúrkou umiestenou nad tabletami. V ponornej rúrke je aj dýza rozprašujúca dražovaciu kvapalinu Modifikáciou je ponorný meč Sušenie sa urychlí v zariadeniach, ktoré možme vzduchotesne uzavriet a vzduch z nich odsáť • rozprašovacie systémy – pôvodne sa tablety polievali tenkým prúdom drazovací kvapalinou – časovo zdlhave,kým sa kvapalina rovnomerne rozdeli, preto je výhodnejšie kvapalinu rozprašovať. Rozptylovanie tekutiny môže byť bez využita stlačeného vzduchu (kvapalina sa tlačí cez dýzu a rozptyluje sa prudkým znížením tlaku v okamihu, keď opúšťa dýzu) alebo stlačeným vzduchom (kvapalina sa rozptyluje menším tlakom – výhodou je menšie a množstvo nanášanej kvapaliny, kvapky sú jemnejšie; odparovanie začíná už při rozprašování, což môže byť výhodné u vodného rozpúšťadla, ale nevýhodné u organického); sú lacnejšie Obalovanie cukrom: (hlavne sacharóza) 1. Izolácia jadra: Vytvorenie vrstvy, ktorá neprepustí vodu (bariéra proti vlhkosti v dražovacích tekutinách) →ochrana pred rozpadom, spevnuje povrch a zvyšuje sa mechanická odolnost proti námahe vznikajúcej pri rotácii (napr. roztok hydroxypropylmetyl celulozy v liehu) – vrstva musí byť jemná, aby bránila prenikaniu vody,ale nezabrzdila rozpúšťanie obalenej tablety v gastrointestinálnom trakte) 2. Nanesenie krycej vrstvy, zaoblenie hrán: Rovnomerne nanášanie vyžaduje čo najpravidelnejšiu rotáciu jadier, preto je dôležite na začiatku zaobliť hranykrycio vrstvou (vodný ø sacharózy, araskej gumy a želatiny) a práškovitého plniva (práškový cukor, CaSO4, CaCO3, talcum) 3. Nanášanie obalových vrstiev a hladenie: Krycia vrstva môže tvoriť celý obal, ak nestačí, nanášajú sa dalšie vrstvy do požadovanej hmotnosti a tvaru (7-8). Jadra musia byť rovnomerne navlhcene, vtedy sa pridáva potrebné množstvo plniva (sítom). Ďalšia vrstva sa môže nanášať iba po dokonalom vysušení predchádzajúcej vrztvy. 4. Farbenie: Vo vode rozpustné farbiva - vytvorenie požadovaného odtienu trvá velmi dlho a ťažko sa dosiahne rovnaký odtien pri každej šarži - majú tendenciu migrovať pri sušeni → tvorba škvrn - nie sú na svetle stále Farebné laky - sú vo vode nerozpustné, nemigrujú, na svetle sú stále, rýchlejšie tvoria požadovaný odtien → urýchlenie procesu - na jadra sa nanášajú v 70% ø sacharózy 5. Leštenie: Včelím al. karnaubským voskom – pridávajú sa buď ako prach al. ako suspenzia v liehu, ø v chloroforme – okrem lesku chráni vosková vrstva ored vzdušnou vlhkosťou Obalovanie filmotvornými látkami: Je to nanášanie tenkého rovnorodého filmu z vhodného polymeru na povrch jadier. Vzhlad sa podstatne nemení, preto sú tieto prípravky odlišenéaj názvom – Poťahované tablety Výhody: a) vytvorenie tenkého filmu – menšia spotreba obalového materiálu a rozpúšťadiel, proces je rýchlejší, lebo org. rozpúšťadlá sa odparujú rýchlejšie ako voda b) tenký film – iba malé zvýšenie hmotnosti ( 2-4 %) → úsproy na obaloch, doprave, priestorách naskladovanie c) ulahčenie identifikácie prípravkov, lebo nápisy na tabletáchzostávajú čitatelné d) proces možno lahšie automatizovať - používajú sa: deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, etylcelulóza a estery kyseliny akrylovej a metakrylovej – Eudralgit) - nebývajú dosť koherentné, sú krehké a lahko sa porušujú, vlastnosti filmu sa upravujú prísadou zvláčnovadiel (plastifikátory) – triacetín, acetylované monoglyceridy, ricínový olej - nanášajú sa postrekom ako roztoky al. disperzie tak, aby lak rýchlo uschol (závisí od rýchlosti nástreku a od prívodu sušiaceho vzduchu) Nevýhody: Filmotvorné látky rozpustné v org. rozpúštadlách - ich pary sú horlavé, unkajú do ovzdušie a zhoršujú životné prostredie (preto sa ustupuje od tejto metódy) Obalovanie vo fluidných aparaturách Tablety sa v komore fluiného prístroja pohybujú nahor a aj padajú ku dnu. Pri tomto ohybe sa dostávajú do blízkosti dýzy (trysky), z ktorej sa rozprašuje obalovacia kvapalina. V prúde vzduchu sa nanesená vrsta suší, tableta sa dostáva opäť ku dnu komory do dosahu dýzy, a tak sa z nej utvorí spojitý obal - vplyv na priebeh – rýchlosť prúdenia vzduchu, jeho teplota a prívod kvapaliny - dvojsložková fluidná vrstva – aby častice v strede stúpali a na okrajoch klesali, treba vháňat vzduch inou rýchlosťou – zabezpečené distribučnou platňou vzduchu, ktorá utvára perforované dno komory (rýchlosť sa dá vypočítať) - vlhkosť prúdiaceho média sa má udržiavať v rozmedzí od 45% do 85%, ak je menšia jako 45% tak sa častice môžu vzájomným trením rozdrobovať a ak stúpne nad 85%, částice sa zliepajú. - odparovanie rozpúšťadla na povrchu prebieha konštantnou rýchlosťou - ustálený stav Hodnotenie • Drobivosť neobalených tabliet • Odolnosť tabliet proti lomu Pri tabletách s ryhami, ktorých rozlomenie na časti je povolené, musí výrobca so súhlasom národnej autority (ÚKL) dokázať, že rozdelené časti vyhovujú skúške A na • Obsahovú rovnorodosť jednodávkových liekov (2.9.6) Ak nie je určené inak, tablety s obsahom liečiva menším ako 2 mg alebo menším ako 2 % celkovej hmotnosti musia vyhovovať skúške A na obsahovú rovnorodosť jednodávkových liekov. Ak liek obsahuje viac ako jedno liečivo, požiadavky sa vzťahujú len na liečivá, ktoré spĺňajú uvedené podmienky. • Hmotnostná rovnorodosť jednodávkových liekov (2.9.5), podľa toho, čo je vhodné. Neobalené tablety, a ak nie je určené inak, filmom obalené tablety musia vyhovovať skúške na hmotnostnú rovnorodosť jednodávkových liekov. Ak je skúška obsahovej rovnorodosti predpísaná alebo povolená pre všetky liečivá, skúška hmotnostnej rovnorodosti sa nevyžaduje. Skúška disolúcie tuhých perorálnych liekov • Stanovenie popola (mastenca) – ČSL 4: do 3%, ale nie je stanovene ak sú súčasťou obalov anorg. látky (cukrové obaly)