Les vascularites à ANCA Eric Hachulla Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares -Sclérodermie Systémiques- Service de.

Page 1 Les vascularites à ANCA Eric Hachulla Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares -Sclérodermie Systémiques- Service de Médecine Interne Université Lille 2 Page 2 Un peu dHistoire… D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4] We describe eight patients seen over five years with a generalised illness associated with segmental necrotising glomerulonephritis. All patients had in their serum a factor that stained the cytoplasm of neutrophil leucocytes by indirect immunofluorescence. Clinical findings and the geographic distribution of the cases suggest that infection by a group A arbovirus may have been an aetiological factor. Page 3 D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4] All patients were treated with prednisolone (50 mg/day) and either cyclophosphamide (100 mg/day; seven patients) or azathioprine (100 mg/day; one). After follow-up for one to five years all patients were alive and well. Recurrent disease occurred in two cases. In both this was associated with reappearance of antineutrophil factor in the serum. Un peu dHistoire… Page 4 Comment les identifier? Immunofluorescence indirecte C-ANCA with flat cytoplasmic fluorescence and where the antigen was PR3. Page 5 P-ANCA with perinuclear fluorescence and nuclear extension, where the antigen was MPO. Comment les identifier? Immunofluorescence indirecte Page 6 Atypical ANCA, with both cytoplasmic and perinuclear fluorescence, and where both PR3 and MPO were not recognized. Comment les identifier? Immunofluorescence indirecte Page 7 Pathogénicité des ANCA Nan Hu. Autoimmun Rev. 2009 Page 8 Cible antigénique préférentielle : – C-ANCA = PR3 – P-ANCA = MPO Enzymes présentes dans granules azurophiles des PNN (propriétés antibactériennes) Permet dobtenir un titre dANCA Comment les identifier? ELISA Page 9 Comment les identifier? Autres techniques Immunodot : – Petits laboratoires – Demande en urgence : Réponse en 2 heures! Présence ou absence de MPO/PR3 Immunocapture : – Meilleures sensibilité et Spécificité (PR3 et MPO) Pas de technique idéale! Problème du coût++ Page 10 Les performances du test Spécificité = 99% (biais) Sensibilité : – Wegener : 73% – PAN micro : 67 % – Augmente si : Atteinte rénale IFI + ELISA systématique Savige. Kidney Int. 2000 Page 11 Prévalence des ANCA 90 % des Wegener généralisés 60 % des Wegener localisés 50-80 % des PAN micro 30-70 % des Churg et Strauss ANCA positifs Savige. Kidney Int. 2000 Page 12 Grand calibre = aorte et principales branches Moyen calibre = artères viscérales (rénale, coronaire et mésentérique…) Petites artères = artères distales intraparenchymateuses Jennette JC, Arthritis Rheum 1994 Définition et classification Page 13 Touchant les petits vaisseaux 3 entités cliniques distinctes : Anca-négatifAnca-C PR3+Anca-P MPO+ Wegener5%80%15% PM10%35%50-80% CS30%10%60% Page 14 Définition et classification Touchant les petits vaisseaux 3 entités cliniques distinctes : Anca-négatifAnca-C PR3+Anca-P MPO+ Wegener5%80%15% PM10%35%50-80% CS30%10%60% Rares : 20 cas/ million dhabitants Pistes infectieuses, environnementales, génétiques Page 15 Les ANCA : facteurs prédictifs de rechute? Un sujet très controversé… Pour 1- Jayne, QJ Med, 1995 2- Tervaert, Lancet, 1990 3- Han, Kidney Int, 2003 4- Stegeman, Nephrol Dial Transplant, 2002 5- Van der Woude, Nephrol Dial Transplant, 2002 6- Schmitt, Curr Opin Rheumatol, 2004 7- Boomsa, Arthritis Rheum, 2000 … Contre 1- DOliviera, Am J Kidney Dis, 1995 2- Chan, Am J Kidney, 1993 3- Kyndt, Am J Med, 1999 4- Nowack, Nephrol Dial Transplant, 2001 5– Gisslen, J Intern Med, 2002 6- Finkielman, Am Intern Med, 2007 … Page 16 Les vascularites à ANCA négatifs : un vrai problème… Wegener localisés : 40 % ANCA négatifs Wegener et PAN micro : 10% ANCA négatifs – Moins datteinte grave, moins de rechutes? Page 17 Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19 Vascularites à ANCA: clinique Page 18 Critères de classification de la maladie de Wegener (mPA granulomateuse) Critères de classification Ulcères buccaux ou écoulement nasal sanglant ou purulent. Nodules, infiltrats fixes, excavations. Hématurie microscopique ou cylindres hématiques. Granulome vasculaire, périvasculaire ou extravasculaire. Selon lACR (1999) La présence dau moins deux critères apporte une sensibilité diagnostique de 88,2 % et une spécificité de 92 % Page 19 Page 20 Page 21 Page 22 Page 23 Page 24 PAN classiqueMicropolyangéite Type de Vx atteints Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, granulome rare Artères de petits et moyens calibres, parfois les artérioles Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, absence de granulome Atteinte des petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles) Les vaisseaux de petits et moyens calibres sont parfois aussi touchés Infarctus rénal GNRP Hem Alvéolaire Neurop périph Oui Non 50-80% Non Habituelle Oui 10-20% ANCA VHB Rare (< 20%) plutôt de type p-ANCA Oui (< 10%) Fréquent (50-80%), type p-ANCA habituellement Non Critères de différenciation PAN vs mPA Lhote et al Page 25 Page 26 Page 27 Page 28 Page 29 Critères de classification du syndrome de Churg et Strauss Critères de classification Asthme Hyperéosinophilie Mono- ou polyneuropathie Infiltrat pulmonaire transitoire ou mobile Antécédents datteinte sinusienne aiguë ou chronique ou opacification radiologique des sinus Présence déosinophiles de topographie extravasculaire sur une biopsie artérielle, artériolaire ou veinulaire Selon lACR (1999) la présence de 4 des 6 autres critères permet de retenir le diagnostic de syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7 %. Page 30 Page 31 Page 32 Page 33 glomerular segment with deeply acidophilic, fibrinoid necrosis surrounded by a small cellular crescent. There is also a substantial interstitial infiltrate composed of lymphocytes, plasma cells and many eosinophils. Hematoxylin and eosin stain; original magnificationx200. Nat Clin Pract Nephrol doi:10.1038/ncpneph0922 Page 34 Comment évaluer la gravité initiale? - FFS : un score pronostic - BVAS :un score pour l évaluation initiale et l évolution prévisible - VDI : évaluation des séquelles liées à la vascularite et aux traitements Page 35 FFS 1996 FFS Survie 5 ans ( %) 0 88 1 74 2 54 FFS (Five Factor Score) PAM/CS/PAN: Protéinurie > 1g / 24 h Créatinémie > 140 umol/L Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie dig, perforation, infarctus mésentérique…) Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins) Atteinte neurologique centrale spécifique (AVC, pachyméningite, atteinte pituitaire, des paires crâniennes…) Page 36 Score pronostique : FFS (Five Factor Score) modifié 1996(avec MW) 1.Age > 65 ans 2.Insuffisance rénale (créatinémie > 150 umol/L) 3.Atteinte gastro intestinale spécifique 4.Cardiomyopathie spécifique 5.Absence atteinte ORL : + 1 ENT symptoms should be a part of the FFS used only for patients with WG or CSS FFS 2009 Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19 Page 37 FFS 2009 Page 38 BVAS 2003 Page 39 Autres éléments décisionnels pour le traitement initial Risque de rechute : - PAN/VHB 5 % -Churg Strauss 23,4 % -Polyangéite microscopique 34 % -Wegener 50 % Contre – indications, précautions : - Sujets âgés, insuffisants rénaux, risque infectieux ou de réplication virale accrue par le traitement (PAN/VHB) Page 40 Vascularites à ANCA: survie Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19 Page 41 - patients inclus dans 4 études randomisées multicentriques EUVAS 15 pays période 1995 et 2002 - 254 patients atteints de micropolyangéites, dâge moyen 64 ans et 281 patients atteints de maladie de Wegener dâge moyen 58 ans - survie comparée à une population appariée en âge et en sexe Flossmann O. et coll Ann Rheum Dis. 2011;70:488 risque relatif de décès = 2,6 (IC 95 %= 2,2 – 3,1). Vascularites à ANCA: survie Page 42 Durant la 1 ère année, la première cause de décès était infectieuse (48 % des cas), la seconde était liée à lactivité de la maladie (19 % des cas). Après la 1 ère année, la principale cause de décès était dorigine cardiovasculaire (26 % des cas), puis dorigine cancéreuse (22 % des cas) et dorigine infectieuse (20 % des cas). En analyse multivariée, lâge avancé, la filtration glomérulaire < 15 mL/mn, le haut score dactivité BVAS, un taux bas dhémoglobine et un taux élevé de globules blancs étaient significativement associés à un plus haut risque de décès. Vascularites à ANCA: survie Page 43 Traitement initial en labsence de critères de mauvais pronostic Page 44 Histoire naturelle : mortalité 90 % à 2 ans Traitement dinduction efficace et précoce conditionne la rémission Patients sans facteurs de mauvais pronostic : corticoides seuls + immunosupresseurs uniquement si échec ou rechute, sauf Wegener association constante aux immunosupresseurs même formes localisées Page 45 Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par un autre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ou méthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus. Maladie de Wegener PNDS 2007 HAS Page 46 La durée habituellement conseillée de ce traitement immunosuppresseur dit « dentretien » est de 18 à 24 mois, mais la durée maximale et optimale nest pas encore établie aujourdhui (étude européenne en cours – REMAIN). Maladie de Wegener PNDS 2007 HAS Page 47 Schéma du traitement corticoïde PNDS 2007 HAS Page 48 - méta-analyse des essais randomisés réalisés dans les vascularites à ANCA où le schéma de corticoïdes était prédéterminé. - 13 études (983 patients) ont été incluses dans lanalyse. - Les patients étaient classés selon quil y avait pour objectif que le patient soit à une dose nulle de corticoïde à la fin de létude (n = 288) ou selon que létude ne prévoyait pas un sevrage complet en corticoïdes à la fin de létude (n = 695). Le nombre de rechute dans la population globale était de 36 % (IC 95 % = 25 – 40 %). Le schéma du traitement corticoïde était la variable explicative la plus significative : 43 % dans le groupe patients avec objectif 0 corticoïde versus 14 % dans lautre groupe. Walsh M. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(8):1166 Schéma du traitement corticoïde Page 49 Micropolyangéite PNDS 2007 HAS Page 50 Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par un autre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ou méthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus. La durée minimale de ce traitement immunosuppresseur « dentretien » habituellement conseillée est de 18 à 24 mois. Micropolyangéite PNDS 2007 HAS Page 51 Churg et Strauss PNDS 2007 HAS Page 52 Une fois la rémission obtenue (après un minimum de 3 mois de traitement, soit 6 bolus), le relais doit être pris par un autre immunosuppresseur (azathioprine par voie orale à la dose habituelle de 2 mg/kg/jour ou méthotrexate 0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus, pendant 12 à 18 mois supplémentaires, Churg et Strauss PNDS 2007 HAS Page 53 Traitement des formes sévères PNDS 2007 HAS – Absence de contrôle Aggravation de la vascularite à 4 semaines du début dun TTT bien conduit Absence de réponse à 6 semaines du début du TTT Activité persistante à 3 mois du début du TTT Page 54 Echec de 6 bolus CYC 700 mg/m2 3 bolus supplémentaires même schéma (1 bolus / 3 semaines) Si rémission complète non obtenue CYC forme orale 2 mg/kg/j (dose max 200 mg/j) Les formes réfractaires sont définies par labsence de contrôle après 3 mois dun traitement par cyclophosphamide oral Traitement des formes sévères PNDS 2007 HAS Page 55 Traitement des formes sévères: IgIV PNDS 2007 HAS Page 56 Jayne DR. QJM 2000; 93: 433 Objectif: Déterminer lefficacité à 3 mois dune cure dIgIV 2g/kg pour traiter des vascularites à ANCA pour lesquelles lactivité de la maladie justifie une escalade thérapeutique. Méthodes: 17 patients randomisés dans le bras IgIV (13 W 4MPA) et 17 (11W 6MPA) dans le bras placebo Traitement des formes sévères: IgIV Page 57 Jayne DR. QJM 2000; 93: 433 Traitement des formes sévères: IgIV Page 58 Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308 Objectif: Déterminer l efficacité à 9 mois des IgIV administrées durant 6 mois pour traiter la rechute des vascularites à ANCA, survenant sous ou dans lannée suivant larrêt des immunosuppresseurs. Méthodes: All patients received IVIGs at a dosage of 0.5 gm/kg/ day for 4 consecutive days each month for 6 months. When relapse occurred during corticosteroid therapy, clinicians were allowed to increase the oral or pulse prednisone dosage for 8–21 days provided that the dosage was tapered within 3 weeks to the dosage the patient was taking before relapse occurred. Etude IGANCA Traitement des formes sévères: IgIV Page 59 Etude IGANCA Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308 Traitement des formes sévères: IgIV Page 60 Traitement des formes sévères PNDS 2007 HAS Page 61 Rechute: 36 % sous AZA et 33 % sous MTX, p = 0,71); durée moyenne de survenue de rechute = 20,6 13,9 mois, 32 des 44 rechutes (73 %) sont survenues après larrêt du médicament testé Etude ouverte, prospective, multicentrique Patients atteints de maladie de Wegener ou de micropolyangéite mis en rémission sous corticoïdes et cyclophosphamide IV Randomisation : Azathioprine : 2 mg/kg/j MTX : 0,3 mg/kg/s aumentés progressivement de 2,5 mg/s jusquà 25 mg maximum AZA ou MTX en relais après rémission? Pagnoux C. N Engl J Med 2008;359:2790 Page 62 Hiemstra TF. JAMA. 2010;304:2381-8 AZA 2 mg/kg/j ou le MMF 2 g/j après rémission par prednisolone et cyclophosphamide PO ou IV pendant une durée maximale de 6 mois. Objectif: sevrage après 42 mois AZA ou MMF en relais après rémission? Rechute: plus de rechutes dans le groupe MMF (42/76 patients) comparativement au bras AZA (30/80 patients) avec un hazard-ratio pour le MMF de 1,69 (IC 95 % = 1,06 – 2,70 ; p = 0,03) Page 63 Rituximab (n=99) Cyclophosphamide (n=98) Type de vascularite à ANCA(%) MPA24.224.5 WG73.775.5 Non déterminée10 Nouveau diagnostic/ rechute(%)48.5 / 51.549 / 51 BVAS/WG8.58.2 Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221 Vascularites à ANCA en attaque/rechute: Rituximab vs Cyclophosphamide Lobjectif principal était la rémission de la maladie (BVAS=0) en labsence de traitement par prednisone au 6 ème mois hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide 2 mg/kg/j PO pour induire la rémission de vascularites à ANCA sévères. Traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux, relais prednisone 1 mg/kg/j avec une réduction progressive des doses sur les 6 premiers mois Après rémission, le cyclophosphamide ou le rituximab était remplacé par lazathioprine entre le 3 ème et le 6 ème mois. les patients trop sévères ont été exclus: si ventilation mécanique pour hémorragie alvéolaire ou si créatininémie > 40 mg/L Etude RAVE Page 64 Rémission complète au mois 6 (objectif principal) BVAS/WG = 0 et Prednisone = 0 mg Rituximab (n=99) Cyclophosphamide (n=98) Difference (%) p Oui63 (63.6%)52 (53.1%)10.60.089 95% CI (%)54.1, 73.243.1, 63.0 ITT analysis, worst case imputation Rémission au mois 6 (objectif secondaire) BVAS/WG = 0 and Prednisone < 10 mg Rituximab (n=99) Cyclophosphamide (n=98) Difference (%) p Yes70 (70.7%)61 (62.2%)8.50.103 95% CI (%)61.8, 79.752.6, 71.8 ITT analysis, worst case imputation Résultats Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221 Etude RAVE Page 65 Réponse au traitement selon le statut initial de la maladie P=0.67P=0.013 Résultats Objectif secondaire: Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221 Etude RAVE Page 66 étude randomisée 3:1, double aveugle, multicentrique versus placebo visant à évaluer lefficacité du rituximab 375 mg/m2 IV une fois par semaine pendant 4 semaines. hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide pour induire la rémission de vascularites à ANCA avec atteinte rénale sévères. Tous les patients ont reçu le même protocole de traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux et/ou plasmaphérèses, relais prednisone 1 mg/kg J1-J7, 0,75mg/kg J8-J14, 0,5mg/kg J15-J21, 0,4mg/kg J22-J42 puis diminution progressive les patients Rituximab (n=33) ont reçu le cyclophosphamide IV 15mg/kg J1 et J15, les patients placebo (n=11) 6 à 10 emboles de 15mg/kg Lobjectif principal était le taux de rémission à 12 mois, objectifs secondaires=délai dobtention BVAS=0, évolution de la FG, des doses de prednisone Matériel et Méthodes Etude RITUXVAS Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211 Page 67 Matériel et Méthodes Etude RITUXVAS Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211 Page 68 P=NS Cyclophophamide Résultats Etude RITUXVAS Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211 Page 69 Effets indésirables sévères et objectifs secondaires Rituximab (n=33) Cyclophosphamide (n=11) Décès (toutes causes)6 entre J22 et J330 2 dont 1 à J2 et lautre à J601 Echec de traitement8 dont 6 DC2 dont 1 DC Délai moyen dobtention de la rémission 85j92j % de patients à 5mg/j de corticoïdes à 9 mois 9689 FG à M12 (ml/mn/1,73m2)3927 ANCA négatifs à M1210080 Résultats Etude RITUXVAS Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211 Page 70 Si le rituximab est une alternative thérapeutique intéressante pour la mise en rémission des vascularites à ANCA, on ne sait pour linstant pas sil faut lassocier au cyclophosphamide ou non, ni sil faut ou non faire un relais immunosuppresseur après la cure de rituximab, ni enfin si des cures dentretien de rituximab pourraient être nécessaires. Conclusion Etude RITUXVAS Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211 Page 71 Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques Il est recommandé de se référer aux posologies de lAMM, soit 375 mg/m² de SC administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, avec possibilité dune administration d1g à J1 et J15, dans certains cas exceptionnels. Dans le cadre de ce PTT, il est recommandé dinclure les patients dans ce registre AIR du CRI. Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS) http://afssaps.sante.fr/Dossiers-thematiques/Tarification-a-l-activite-T2A PTT Rituximab Page 72 - Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide) Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j Protocole MAINRITSAN Vascularite à ANCA Page 73 Région murine variable Infliximab (Remicade ® ) Adalimumab (Humira ® ) Golimumab (Simponi ® ) IgG1 Fc Fab Etanercept (Enbrel ® ) IgG1 Fc Recepteur Anti-corps monoclonal Recombinant recepteur/Fc proteine de fusion Fab Certolizumab pegol (Cimzia®) PEG Fab PEGylé Récepteur humain Région humaine constante Région humaine variable CDRs Daprès Weir N et al. Therapy 2006;3:535-45 Différentes approches à linhibition du TNF Page 74 - Essai prospectif multicentrique randomisé - 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs Rituximab n=10 Infliximab =11 pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement 2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873 Etude RATTRAP Vascularite à ANCA Page 75 CHUSPAN 2 Nouvelle stratégie de traitement de la polyangéite microscopique, de la périartérite noueuse et du syndrome de Churg-Strauss sans facteur de mauvais pronostic, étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle. L'objectif de l'étude est de déterminer, au cours de la PAN, de la PAM et du SCS sans facteur de mauvais pronostic (FFS=0) et sans hémorragie alvéolaire pour la PAM, si l'adjonction d'emblée à la corticothérapie conventionnelle d'un traitement immunosuppresseur par azathioprine (versus placebo) permet d'augmenter le nombre de patients mis en rémission complète (BVAS=0) et de diminuer le nombre de rechutes à 24 mois, sans majorer le nombre des effets secondaires graves. Vascularite à ANCA: protocoles en cours Page 76 REMAIN Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille) Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci- immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic). Inclusions closes Vascularite à ANCA: protocoles en cours Page 77 ANCA 95% Wegener, 90% mPA, 70% CS Rechute: 50% Wegener, 1/3 mPA, ¼ CS Survie: Wegener et CS: 80%, mPA: 50% Traitement de 1 ère ligne=corticoïdes et CYP IV relais AZA Maintenir une petite corticothérapie au long cours Traitement de 2 ème ligne= CYP PO, MTX, AZA, IgIV, plasmaphérèses, RTX, antiTNF Messages à ramener à la maison