1 Terapi Sistemik Lupus Eritematous: Kemajuan Baru pada Target Terapi Abstrak Pengobatan untuk sistemik lupus eritematosus (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi penargetan pada sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)α, juga menjadi cakrawala baru. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya inhibitor molekul kecil yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan terapi masa depan. Pndahuluan Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalam pengobatan sistemik lupus eritematosus (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan agen imunosupresif spectrum luas, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang telah diperuntukkan lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima pengobatan standar. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga 2 akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif spektrum luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta makrofag. Efek glukokortikoid pada sel imun yang dimediasi melalui beragam mekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF- ĸB, mediator utama dari inflamasi. Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis, efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalaria Seperti kortikosteroid, obat antimalaria telah lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun masih terbatas pemahaman mekanisme kerjanya. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Keduanya diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, melalui penghambatan pengasaman lisosom. Ini juga dapat menjelaskan penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen hydroxychloroquine dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi penyakit flares dan menunda akrual dari penyakit autoimun pada pasien dengan. Beberapa studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal. Meskipun 3 hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus, ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati, dan bahkan lebih jarang, retina toxicity.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Cyclophosphamide sampai saat ini telah menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Umumnya sediaan yang digunakan berdasarkan protokol IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. Dalam jangka pendek, siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Jangka panjang, siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur, infertilitas, dan peningkatan risiko keganasan. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif, dan usia dari pasien pada awal treatment. Mycophenolate mofetil (MMF) Karena toksisitas yang terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak digunakan sebagai terapi maintenance untuk SLE. Mycophenolate mofetil (MMF), penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal telah semakin banyak digunakan untuk SLE sedang dan berat. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B limfosit proliferasi. Sebuah uji coba penelitian acak dengan controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih dari siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. Studi evaluasi lain penggunaan MMF, azathioprine, dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan tingkat ketahanan hidup yang lebih baik danbebas dan efek samping lebih sedikit dengan MMF atau azathioprine daripada siklofosfamid. Namun, sebuah studi internasional yang lebih besar, terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan obat atau efek samping.22,23 Analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. 4 MMF umumnya ditoleransi dengan baik, dengan mual, perut kram, dan diare yang paling umum sebagai efek samping. Leukopenia juga telah dijelaskan sebagai efek samping. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian; pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen, penggunaan ofMMF mungkin meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimen lainnya. Azathioprine Azathioprine, analog purin, yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya, mercaptopurine 6- (6-MP). Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit, keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. Dalam selsel hematopoietik, 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas, termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis.27 Namun, azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. Methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan Sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Efek keseluruhan methotrexate pada aktivitas penyakit SLE tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis), kerusakan, paru, myelosupresi, dan, yang sangat jarang, ruam fotosensitif. 31 Penyakit organ berhubungan dengan toksisitas metotreksat, oleh karena itu, memiliki potensi untuk menjadi bingung untuk dibedakan dengan aktivitas penyakit SLE. Transplantasi Hematopoietic stem cell Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) telah berhasil diuji anekdot untuk pasien lupus yang berat dan penyakit autoimun lainnya. Ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "pengaturan ulang" dari sistem kekebalan tubuh, penelitian melaporkan normalisasi dari 5 repertoar sel T, pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif, dan perbaikan serologis marker pada penyakit. Namun, risiko kematian pada transplantasi tetap member perhatian serius. Strategi sel B target SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis, pada banyak kasus beberapa tahun . Namun, hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti berperan langsung pada patogenesis. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat menyebabkan terlalu aktif respon sel B. Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh sel T. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut menjadi terlalu aktif. Deplesi sel B Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20, marker sel B matur. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B, penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia limfositik kronis. Pada tahun 2006, FDA member persetujuan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis, persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada banyak pengobatan penyakit autoimun lainnya, termasuk idiopatik/immune-mediated thrombocytopenic purpura (ITP), anemia autoimun hemolitik, multiple sclerosis, pemphigus vulgaris, dan Sjogren syndrome. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel, dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab, efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan, makrofag, neutrofil dan dari ginjal dan organ target lainnya, deplesi sel B yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin. 6 Studi rituximab pada SLE sangat menjanjikan. Sebuah tinjauan juga menunjukkan respon yang signifikan dan peningkatan serologi marker. Sayangnya, dua penelitian besar secara acak, double-blinded fase II / III menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab disbanding dengan terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. Meskipun hasil keseluruhan mengecewakan, kedua studi tersebut tercatat memiliki kekurangan desain signifikan yang membatasi penerapannya. Selain itu, strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid, terutama pada pasien dengan lupus sedang hingga berat, mungkin masih memiliki manfaat. Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik, efek merugikan yang berkaitan dengan rituximab termasuk reaksi infus yang berat, termasuk yang berhubungan dengan antibodi antichimeric manusia (HACA). Rituximab, seperti terapi imunosupresif lainnya, adalah berhubungan dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy, virus ensefalitis sebuah virus yang jarang tapi fatal. Evaluasi lain antibodi anti-CD20, ocrelizumab, dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. Strategi B sel-depleting lain termasuk antibodi yang diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa), CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor untuk sel B dewasa), dan terapi plasma seldepleting. Epratuzumab, antibodi monoklonal anti-CD22, juga memiliki efek penghambatan pada sinyal sel B dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. Aktivasi sitokin sel B Aktivasi sel B dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE. Stimulator sitokin limfosit B (BLyS), juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff), adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan sinyal yang diperlukan untuk pematangan sel B, kelangsungan hidup, dan produksi immunoglobulin. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells.Asecond reseptor, Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor), dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi rekombinasi. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand), sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff, juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) . Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA), meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. Mutasi Taci telah dikaitkan dengan 7 variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas. Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS/Baff, termasuk penyakit autoimun seperti lupus, penyakit alergi, dan beberapa infeksi. Belimumab, antibodi monoklonal sepenuhnya melawan Baff, telah disetujui untuk mengobati SLE didasarkan pada dua penelitian terkontrol secara acak, BLISS 52 dan BLISS 76. Dalam BLISS 52, lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo, dan ada flare lebih sedikit pada kelompok yang diobati ddengan belimumab. BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu, walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak terlalu bermakna. Manfaat ini hilang pada 76 minggu. Khususnya, pasien dengan lupus nefritis aktif yang berat atau lupus SSP yang dikeluarkan dari kedua percobaan. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien, termasuk kelompok pembanding plasebo, menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan, oleh karena itu, tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. Belimumab diterima dengan baik pada kedua percobaan. Sinyal BLyS / Baff juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. Seperti APRIL sinyal melalui Taci, atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE menunjukkan bukti, dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig). Tahap II / III sedang berlangsung. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. 8 Tolerogens sel B Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat komplementaritas tersebut untuk menentukan antibodianti-DNA. Pada model tikus, peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi tikus dengan anti-DNA antibodi. Sebuah studi kecil pada sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan marker serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. Namun, Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat antibodi anti-double strand DNA (dsDNA). Senyawa ini juga cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA, merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. Karena itu, diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus menurunkan titer antibodi anti-dsDNA pada pasien SLE. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikit penyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitas pada kelompok yang menerima abetimus, sayangnya, titik akhir primer (waktu tenal flare) tidak bertemu. Sebuah studi lebih lanjut yang besar dihentikan karena kurang jelasnya efektivitas. Modulasi reseptor Fcγ Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. Sebagian besar mengaktifkan fungsi, namun sinyal Fcɣ RIIB melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki efek hambat ketika terikat kekebalan-complexed IgG. Fcɣ RIIB diekspresikan pada sel B, makrofag, granulosit, dan sel dendritik. polimorfisme dalam Fcɣ RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Efek dari anti-inflamasi intravena imunoglobulin (Iv1gb), digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun, dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fcɣ RIIB. Target Fcɣ RIIB langsung melalui antibodi monoklonal, reseptor silang, dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B; pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan autoimun. Terapi yang diarahkan pada sitokin Interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi yang disekresikan oleh sel T aktif, monosit, sel endotel, dan fibroblas. IL-6 yang memainkan berbagai peran dalam kedua sistem 9 imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan dan membedakan efek pada sel B dan T. Level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan aktivitas penyakit. IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE. Tocilizumab adalah antibodi monoklonal manusia yang diarahkan pada reseptor IL-6 tocilizumab telah mendapat persetujuan FDA sebagai pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010. Fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan peningkatan signifikan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien, meskipun efek samping yang sering terjadi adalah neutropenia. Tumor Necrosis Factor (TNF) Infliximab adalah antibodi monoklonal yang diarahkan pada tumor necrosis factor (TNF-α), sitokin proinflamasi lain. Perkembangan infliximab dan agen anti-TNF lain telah memiliki dampak signifikan pada pengobatan rheumatoid arthritis. Seperti pada beberapa pasien SLE, telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-α, strategi ini juga telah dicoba dengan sukses pada pasien lupus. Namun, fase II / III percobaan dihentikan sebelum waktunya. Infliximab diakui sebagai fenomena obat yang menginduksi lupusi, yang secara lanjut membatasi antusiasme pada pendekatan ini. Interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. Peran IL-10 pada SLE belum diketahui secara pasti: meskipun kemampuannya untuk menekan aktivasi sel T dan produksi sitokin, IL-10 juga mempromosikan Ig class switching dan sekresi antibodi. Peningkatan level IL-10 ditemukan pada pasien dengan SLE dan antiIL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam studi kecil enam patients. Interleukin 17 dan 23 IL-17 yang disekresikan oleh sel T memiliki peran patogenik pada sejumlah penyakit autoimun, termasuk SLE, multiple sclerosis, dan psoriasis. sel Th17, subset dari populasi sel T helper, adalah produsen utama dari IL-17, meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan mensekresi IL-17. Produksi IL-17 di jaringan perifer berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal, mendorong rekrutmen dan aktivasi efektor sel imun lainnya Sebagai contoh, sel yang mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis. tingkat serum IL-17 juga meningkat pada patients SLE.77 Peran patogenik IL-17 di SLE 10 diduung pada penelitian tikus dengan lupus.78, 79 Meskipun terapi anti-IL-17 belum diteliti pada pasien dengan SLE, sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis, arthritis, dan uveitis. IL-23, sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17, telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. Ustekinumab, suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23, menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE, hal ini masih harus dilihat. Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis interferon (IFN) I pada pasien dengan SLE. berdasarkan ekspresi gen array yng menunjukkan upregulation IFNdiinduksi gen.82 Hal ini yang telah disebut "interferon signature." Level IFN juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE .83,84 Produksi IFN yang berlebihan terutama disebabkan stimulasi sel TLR dendritik plasmacytoid; konsekuensi kelebihan ini meliputi meningkatnya aktivasi limfosit dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis," bentuk yang berbeda dari kematian sel, melepaskan material inti yang merangsang sel plasmacytoid dendritik untuk menghasilkan IFN. Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa IFN signature pasien lupus dapat dimodifikasi oleh anti-IFN-α monoklonal antibody.86 Fase II dari studi ini sedang berlangsung. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial. Selain sel sitokin, aktivasi stimulasi sel B membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengekspresikan CD40L yang lebih tinggi; sel B dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk stimulasi CD40: CD40L. 87, 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima pasien SLE menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi segera setelah pengobatan.89 Gangguan interaksi dari CD40: CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP, 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis.91 Namun, studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. Alasannya, untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40L yang mengandung kompleks imun.92 Studi tahap II antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi point utamanya. 11 Kostimulasi interaksi melalui CD28 pada sel T dengan B7 diekspresikan pada sel B merupakan jalur aktivasi penting lainnya (Gambar 2). limfosit T sitotoksik antigen-4 (CTLA4), diekspresikan pada pengaturan Sel T dan sel T aktif lainnya, adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. Abatacept, protein fusi dari CTLA-4 domain ekstraseluler dengan bagian Fc dari Ig, mengambil manfaat dari afinitas ini dengan mengganggu interaksi CD28;B7 sehingga menghambat aktivasi sel B dan sel T. Abatacept telah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Studi Abatacept fase IIb terakhir pada pasien dengan SLE yang tidak mengancam jiwa menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius, lebih jelas pada pasien dengan arthritis.94 Namun, endpoints primer dan sekunder (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. Belatacept atau sama dengan CTLA-4 fusi protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7, melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan pada penolakan transplantasi ginjal .95 Sebaliknya, CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk tujuan terapeutik lain. antibodi monoclonal yang memblok CTLA-4 digunakan untuk menambah respon antitumor sel T untuk pengobatan ofmelanoma. efek samping dari blokade ini, bagaimanapun, adalah fenomena potensiasi autoimun. Inducible T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota CD28 dari molekul costimulatory, diekspresikan pada sel T aktif serta sebagai sel NK. Interaksi antara ICOS dan ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan peran penting dalam perkembangan Th17 dan sel T helper folikular. T sel dari pasien dengan SLE mengekspresi ICOS dengan tingkat yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol normal. 97 laporan studi awal menunjukkan fromanimal bahwa memblok interaksi ICOS: B7RP1 mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun. Sebuah antibodi monoklonal manusia terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi 12 Sel T dan Sinyal Sel Target Kelainan sel T Intrinsik juga memainkan peran penting dalam patogenesis SLE. Disfungsi T cell dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat, dari interaksi costimulatory dengan sel B hingga sekresi IL-17yang berlebihan. Pasien SLE sel T ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan IL-2 dengan tingkat yang lebih rendah bila dibandingkan dengan kontrol normal .100 Meskipun alasan ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami, IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan pengaturan fungsi sel T, yang dilaporkan terjadi kekurangan pada pasien SLE .101 Defek pada IL-2 mungkin berkontribusi terhadap hilangnya toleransi pada pasien lupus. Banyak jalur sinyal intraseluler, mungkin ditandai pada sel T, telah dilaporkan menjadi abnormal pada SLE. Strategi menargetkan sitokin, reseptor, dan sel jenis tertentu memerlukan penggunaan protein biologis. Sebaliknya, sinyal intraseluler lebih mudah menerima modulasi inhibitor molekul kecil. inhibitor Ini biasanya lebih mudah untuk menakar dan mengelola, dan mungkin memiliki sisi Profil efek yang lebih menguntungkan. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. Syk juga ditemukan dalam sejumlah sel lain, termasuk makrofag, neutrofil, sel mast, dan trombosit. Sinyal yang terlalu aktif dari Syk memiliki peran dalam patogenesis 13 lupus. sel T yang normal mengekspresikan CD3 sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. CD3 dalam sinyal melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). Sebaliknya, SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3, menggantikan reseptor alternatif, FCRγ, pada TCR complex. 102 FCRγ sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70, dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari ekspresi Syk .103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCRγ dan Syk adalah lebih kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal, dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. Fostamatinib, inhibitor Syk, mengkoreksi penyimpangan sinyal in vitro. In vivo, fostamatinib dilemahkan baik temuan kulit dan penyakit ginjal pada tikus lupus. 104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE, penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya, termasuk ITP dan limfoma, adalah saat ini sedang diselidiki. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. Meskipun Profil efek samping sejauh ini telah relatif jinak, ekspresi Syk efek penghambatan sebelum digunakan secara luas pada manusia. 14 15 Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang menjembatani sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. Tipe I IFN, misalnya, member sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. Sebaliknya, IL- 6 memberi sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. Tofacitinib, inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2), menghambat baik diferensiasi Th1 dan Th17 dalam vitro.106 Percobaan fase III tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis berhasil, meskipun hasilnya belum dpublikasikan.107 fase IIa sebelumnya dari 264 pasien secara acak menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik, tanpa efek samping yang serius Salah satu perhatian pada penghambatan Jak nonselektif adalah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. Seperti JAK3 sangat penting untuk sinyal IL-2 dan kekurangan JAK3 yang dapat menyebabkan immunodeficiency, selektif inhibitor lebih memiliki risiko kecil untuk terjadi immunocompromise. Sebuah fase percobaan IIb LY3009104, inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2, untuk pengobatan rheumatoid arthritis sedang berlangsung. tingkat IL-2 relatif rendah di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah pengaturan T cells.109 Mungkin, karena itu, secara khusus berguna untuk menghindari penghambatan JAK3 dalam pengobatan lupus. 16 Kalmodulin Kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam pengaaturan aktivasi Jak / STAT. Di dalam makrofag manusia, inhibitor CaMK menurunkan aktivasi STAT1 terhadap IFN .77 CaMKs juga terlibat dalam regulasi produksi IL-2. Defek produksi IL-2 pada SLE sel T adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik respon AMP elemen modulator (CREM). CREM berikatan pada promotor gen IL-2, bertindak sebagai repressor transkripsi. peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV aktivitas di SLE T sel. ACaMK inhibitor telah diuji pada tikus lupus, KN-93 secara signifikan berkurang baik nefritis dan penyakit kulit pada tikus ini . Kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya, sel T dari pasien SLE menunjukkan peningkatan respon fluks kalsium pada aktivasi, menyebabkan sinyal hiperaktif kalsineurin / NF-AT. Inhibitor kalsineurin, seperti siklosporin dan tacrolimus, kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua terapi pada SLE. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk induksi dan terapi pemeliharaan, penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas pada ginjal pasien dengan nefritis, serta sejumlah efek lainnya. 112 Baru-baru ini, dipyridamole, inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke, juga ditemukan mempengaruhi sinyal kalsineurin. SLE T Sel yang diterapi dengan dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. dipyridamole juga menunda dan melemahkan manifestasi penyakit pada tikus lupus Rho kinase Inflamasi jaringan membutuhkan sel homing, migrasi, dan adhesi. Sel T dari pasien dengan lupus mengekspresi varian isoform dari adhesi molekul membran CD44. Isoform CD44v3 dan CD44v6 mendominasi pada SLE T cells.114 Sinyal CD44 yang melalui intraseluler Ezrin, radixin, andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM), juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). Fosforilasi ERM meningkat dalam SLE sel T dan berkorelasi dengan peningkatan adhesi dan migrasi. Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. Baru-baru ini, ROCK2 ditemukan mengatur produksi IL-17 dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon pengaturan factor-4 (IRF-4). Pengobatan pada tikus dengan fasudil, inhibitor ROCK, mengakibatkan 17 penurunan IL-17 dan produksi IL-21 serta mengurangi proteinuria. 116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi, dan pda saat ini sedang dalam tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. Strategi Imunomodulator Lainnya Oksidatif Stress Kerusakan yang diakibatkan oleh radikal bebas memiliki kontribusi pada patogenesis lupus. oksigen reaktif yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat menyebabkan kerusakan DNA dan komponen selular lainnya, memicu apoptosis normal dan nekrosis. Studi terbaru dari 72 pasien SLE dan 36 kontrol sehat, pada pasien SLE menunjukkan serum tingkat penanda level serum stres oksidatif yang lebih tinggi secara signifikan, dan berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Kerusakan oksidan pada SLE memiliki etiologi etiologi yang multifactorial, yang dipengaruhi oleh diet, lingkungan, dan polimorfisme genetic.118 Metabolisme N-acetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah meningkatkan kelangsungan hidup pada model tikus lupus, dan telah ada laporan kasus penggunaannya pada pasien dengan SLE.119, 120 Fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE saat ini sedang berlangsung. Disfungsi Sel T pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria abnormal. Limfosit pasien SLE menunjukkan memperoduksi intermediet oksigen reaktif yang lebih tinggi, ATP yang rendah, dan peningkatan laju necrosis.121 Potensi mitokondria transmembran dikendalikan oleh mammalian target of rapamycin (mTOR). Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin, suatu inhibitor mTOR (juga dikenal sebagai sirolimus), menyebabkan normalisasi dari ekspresi CD3 dan fluks kalsium dalam sel T.122 Tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan berkurangnya proteinuria, nefritis, dan antidsDNA antibodies.123 Dalam laporan awal, tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona. sedang berlangsung. Epigenetik modifikasi Defek gen tunggal terdapat pada sebagian kecil dari pasien SLE. Peningkatan regulasi epigenetic dari pola ekspresi gen telah menunjukkan pengaruh pada pathogenesis lupus. Pada limfosit SLE, gen-gen menunjukkan suatu keadaan hypomethylate secara keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. Hypomethylation berkorelasi dengan menunjukkan peningkatan penyakit kegiatan skor setelah pengobatan dengan sirolimus.124 Tahap II uji coba sirolimus pada SLE dan lupus nefritis 18 peningkatan ekspresi dari sejumlah gen yang sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE, termasuk IL-10, CD154/CD40L, dan fosfatase protein Ekspresi 2A. 125-127 Ekspresi gen juga diatur oleh modifikasi nukleosom, termasuk asetilasi histon, ubiquitinasi, dan fosforilasi,. Asetilasi histon khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun. Sebagai contoh, represi CREM dari transkripsi IL-2 pada SLE sel T dimediasi melalui penarikan deacetylase histon 1 (HDAC1) pada promoter gen IL-2. Pemberian inhibitor HDAC dapat melemahkan penyakit pada model tikus yang berbeda. 129 Namun, aplikasinya pada manusia memerlukan investigasi lebih lanjut Regulasi Complement Abnormalitas komplemen adalah ciri dari SLE, terutama lupus nefritis. Protein komplemen mengatur berbagai fungsi protektif dan proinflamasi pada lupus. Penumpukan kompleks imun yang berlebihan memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. Eculizumab, sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5, mencegah pembelahan pada C5 dan C5b, telah diuji pada reperfusi iskemia injury, paroksismal nocturnal hemoglobinuria, dan idiopatik bermembran nefropati. Pendekatan ini secara signifikan memperbaiki nefritis pada model tikus lupus, 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. Namun, uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan. Toll-like Receptor (TLR) Klorokuin dan hydroxychloroquine, seperti yang disebutkan di atas, digunakan karena aktivitasnya pada lupus melalui penghambatan sinyal TLR. Khususnya, Aktivasi TLR9 melalui double-stranded DNA CpG yang diperkirakan mendorong sinyal berlebihan dari IFN pada SLE. Oleh karena itu perhatian lebih banyak difokuskan pada pengembangan inhibitor TLR yang lebih poten. Oligonukleotida dengan urutan DNA nonstimulatory memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan aktivasi TLR9, serta perbaikan manifestasi penyakit autoimun pada tikus.132 Fase I percobaan DV1179, oligonukleotida inhibitor TLR, diharapkan dimulai akhir tahun ini. Kesimpulan Persetujuan pemberian belimumabherald merupakan era baru bagi pengobatan SLE. Kumpulan penelitian selama beberapa decade lalu telah menghasilkan banyak wawasan pada gangguan spesifik sistem imun pasien lupus. Hal ini sering ditekankan diantara klinisi bahwa SLE adalah penyakit yang heterogen. Penelitian dibutuhkan pada SLE, variasi individu yang 19 ditemukan pada pasien SLE lebih sering diwujudkan pada suatu "fenotipe lupus." Pada kenyataannya, masing-masing individu mungkin memiliki seperangkat kekebalan berbeda ,yang puncaknya terwujud dalamSLE. Dengan pemahaman yang lebih baik pada kelainan ini, dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis, terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan tersedianya rejimen pengobatan individu yang disesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masing-masing pasien. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. References 1. Mitka, M. 2011. Treatment for lupus, first in 50 years, offers modest benefits, hope to patients. JAMA 305: 1754–1755. 2. Goodwin, J.S. et al. 1986. Mechanism of action of glucocorticosteroids: inhibition of T cell proliferation and interleukin 3. production by hydrocortisone is reversed by leukotriene B4. J. Clin. Invest. 77: 1244– 1250. 4. Newton, R. 2000.Molecularmechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax 55: 603–613. 5. Barnes, P.J.&M.Karin. 1997.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N. Engl. J. Med. 336: 1066–1071. 6. Albert, D.A., N.M. Hadler & M.W. Ropes. 1979. Does corticosteroid therapy affect the survival of patients with systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum. 22: 945– 953. 7. Huscher, D. et al. 2009. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann. Rheum. Dis. 68: 1119–1124. 8. Ziegler, H.K.&E.R.Unanue. 1982. Decrease in macrophage antigen catabolism caused by ammonia and chloroquine is associatedwith inhibition of antigen presentation toTcells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 175–178. 9. Kuznik, A. et al. 2011. Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs and imidazoquinolines. J. Immunol. 186: 4794–4804. 10. Group, T.C.H.S. 1991. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus.N. Engl. J. Med. 324: 150–154. 20 11. James, J.A. et al. 2007. Hydroxychloroquine sulfate treatmentis associated with later onset of systemic lupus erythematosus. Lupus 16: 401–409. 12. Petri, M. 2011. Use of hydroxychloroquine to prevent thrombosis in systemic lupus erythematosus and in antiphospholipid antibody-positive patients. Curr. Rheumatol. Rep. 13: 77–80. 13. Izmirly, P.M. et al. 2010. Evaluation of the risk of anti- SSA/Ro-SSB/La antibodyassociated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine. Ann. Rheum. Dis. 69: 1827– 1830. 14. Ruiz-Irastorza, G. et al. 2010. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann. Rheum. Dis. 69: 20–28. 15. Gourley, M.F. et al. 1996. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis: a randomized, controlled trial.Ann. Intern. Med. 125: 549–557. 16. Illei, G.G. et al. 2001. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patientswith lupus nephritis. Ann. Intern.Med. 135: 248–257. 17. Wang, C.L., F. Wang & J.J. Bosco. 1995. Ovarian failure in oral cyclophosphamide treatment for systemic lupus erythematosus. Lupus 4: 11–14. 18. Radis, C.D. et al. 1995. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis: a 20-year follow-up study. Arthritis Rheum. 38: 1120–1127. 19. McDermott, E.M. & R.J. Powell. 1996. Incidence of ovarian failure in systemic lupus erythematosus after treatment with pulse cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 55: 224– 229. 20. Mok, C.C., C.S. Lau & R.W. Wong. 1998. Risk factors for ovarian failure in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis Rheum. 41: 831–837. 21. Ginzler, E.M. et al. 2005. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 353: 2219–2228. 22. Contreras, G. et al. 2004. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis.N. Engl. J. Med. 350: 971–980. 23. Appel, G.B. et al. 2009. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis.J. Am. Soc. Nephrol. 20: 1103–1112. 21 24. Sinclair, A. et al. 2007.Mycophenolatemofetil as induction andmaintenance therapy for lupus nephritis: rationale and protocol for the randomized, controlled Aspreva Lupus Management Study (ALMS). Lupus 16: 972–980.Isenberg, D. et al. 2010. Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study. Rheumatology (Oxford) 49: 128–140. 25. Jorge, S. et al. 2008. Mycophenolate mofetil: ten years’ experience of a renal transplant unit. Transplant. Proc. 40: 700–704. 26. Sahasranaman, S., D. Howard & S. Roy. 2008. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur. J. Clin. Pharmacol. 64: 753–767. 27. Grootscholten, C. et al. 2006. Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis: a randomized controlled trial. Kidney Int. 70: 732–742. 28. Mok, C.C. et al. 2009. Very long-term outcome of pure lupusmembranous nephropathy treated with glucocorticoid and azathioprine. Lupus 18: 1091–1095. 29. Skopouli, F.N. et al. 1996. Methotrexate in primary Sjogren’s syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 14: 555–558. 30. Fortin, P.R. et al. 2008. Steroid-sparing effects of methotrexate in systemic lupus erythematosus: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 59: 1796–1804. 31. Neiman, R.A.&K.H. Fye. 1985.Methotrexate induced false photosensitivity reaction. J. Rheumatol. 12: 354–355. 32. Farge, D. et al. 2010. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica 95: 284– 292. 33. Illei, G.G. et al. 2011. Current state and future directions of autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. [epub ahead of print]. 34. Arbuckle, M.R. et al. 2001. Development of anti-dsDNA autoantibodies prior to clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol. 54: 211–219. 35. Arbuckle,M.R. et al. 2003. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 349: 1526–1533. 36. Murawski, N. & M. Pfreundschuh. 2010. New drugs for aggressive B-cell and T-cell lymphomas. Lancet Oncol. 11: 1074–1085. 22 37. Taylor, R.P. & M.A. Lindorfer. 2007. Drug insight: the mechanism of action of rituximab in autoimmune disease—theimmune complex decoy hypothesis. Nat.Clin. Pract. Rheumatol. 3: 86–95. 38. Anolik, J.H. et al. 2004. Rituximab improves peripheral Bcell abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 50: 3580–3590. 39. Leandro, M.J. et al. 2002. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 46: 2673–2677. 40. Ramos-Casals,M. et al. 2009. Rituximab in systemic lupus erythematosus: a systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 18: 767–776. 41. Merrill, J.T. et al. 2010. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 62: 222– 233. 42. Furie, R. et al. 2009. Efficacy and safety of rituximab in subjects with active proliferative lupus nephritis (LN): results fromthe randomized, double-blind phase III LUNAR study. In ACR/ARHP ScientificMeeting. Philadelphia, PA. 43. Merrill, J. et al. 2011. Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus 20: 709–716. 44. Ramos-Casals, M., C. Diaz-Lagares & M.A. Khamashta. 2009. Rituximab and lupus: good in real life, bad in controlled trials—comment on the article by Lu et al. Arthritis Rheum. 61: 1281–1282. 45. Lu, T.Y. et al. 2009. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus atUniversityCollege LondonHospital: the firstfifty patients. Arthritis Rheum. 61: 482–487. 46. Clifford, D.B. et al. 2011. Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol 68: 1156–1164. 47. Daridon, C. et al. 2010. Epratuzumab targeting of CD22 affects adhesion molecule expression and migration of Bcells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 12: R204. 48. Mackay, F. & P. Schneider. 2009. Cracking the BAFF code. Nat. Rev. Immunol. 9: 491–502. 49. Castigli, E. et al. 2005. TACI ismutant in common variable immunodeficiency and IgAdeficiency.Nat.Genet. 37: 829–834. 23 50. Zhang, L. et al. 2007. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J. Allergy Clin. Immunol. 120: 1178–1185. 51. Cheema, G.S. et al. 2001. Elevated serum B lymphocyte stimulator levels in patients with systemic immune-based rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 44: 1313–1319. 52. Navarra, S.V. et al. 2011. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 377: 721–731. 53. von Vollenhoven, R.F. et al. 2010. Belimumab, a BLySspecific inhibitor, reduces disease activity and severe flares in seropositive SLE patients—BLISS-76 study [Abstract]. Ann. Rheum. Dis. 69(Suppl. 3): 74. 54. Dall’Era, M. et al. 2007. Reduced B lymphocyte and immunoglobulin levels after atacicept treatment in patients with systemic lupus erythematosus: results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, doseescalating trial. Arthritis Rheum. 56: 4142–4150. 55. Pena-Rossi, C. et al. 2009. An exploratory dose-escalating study investigating the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous atacicept in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 18: 547– 56. Waisman, A. et al. 1997. Modulation of murine systemic lupus erythematosus with peptides based on complementarity determining regions of a pathogenic anti-DNA monoclonal antibody.Proc. Natl. Acad. Sci. USA94: 4620–4625. 57. Elmann, A. et al. 2007. Altered gene expression in micewith lupus treated with edratide, a peptide that ameliorates the disease manifestations. Arthritis Rheum. 56: 2371–2381. 58. Sthoeger, Z.M. et al. 2009. Treatment of lupus patientswith a tolerogenic peptide, hCDR1 (Edratide): immunomodulation of gene expression. J. Autoimmun. 33: 77–82. 59. Jones, D.S. et al. 1995. Immunospecific reduction of antioligonucleotide antibodyforming cells with a tetrakisoligonucleotide conjugate (LJP 394), a therapeutic candidate for the treatment of lupus nephritis. J.Med. Chem. 38: 2138–2144. 60. Furie, R.A. et al. 2001. Treatment of systemic lupus erythematosus with LJP 394. J. Rheumatol. 28: 257–265. 61. Weisman, M.H. et al. 1997.Reduction incirculatingdsDNA antibody titer after administration of LJP 394. J.Rheumatol. 24: 314–318. 24 62. Alarcon-Segovia, D. et al. 2003. LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus: results from a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Arthritis Rheum. 48: 442–454. Cardiel, M.H. et al. 2008. Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus: results of a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum. 58: 2470– 2480. 63. Kyogoku, C. et al. 2002. Fcgamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus: contribution of FCGR2B to genetic susceptibility. Arthritis Rheum. 46: 1242–1254. 64. Su, K. et al. 2004. A promoter haplotype of the immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif-bearing FcgammaRIIb alters receptor expression and associates with autoimmunity. II. Differential binding of GATA4 and Yin-Yang1 transcription factors and correlated receptor expression and function. J. Immunol. 172: 7192– 7199. 65. Kaneko, Y., F. Nimmerjahn & J.V. Ravetch. 2006. Antiinflammatory activity ofimmunoglobulinGresulting from Fc sialylation. Science 313: 670–673. 66. Smith, K.G. & M.R. Clatworthy. 2010. FcgammaRIIB in autoimmunity and infection: evolutionary and therapeutic implications. Nat. Rev. Immunol. 10: 328–343. 67. Linker-Israeli,M. et al. 1991. Elevated levels of endogenousIL-6 in systemic lupus erythematosus: a putative role in pathogenesis. J. Immunol. 147: 117–123. 68. Jeon, J.Y. et al. 2010. Interleukin 6 gene polymorphisms are associated with systemic lupus erythematosus in Koreans. J. Rheumatol. 37: 2251–2258. 69. Santos, M.J. et al. 2011. Interleukin-6 promoter polymorphism –174 G/C is associated with nephritis in Portuguese Caucasian systemic lupus erythematosus patients. Clin.Rheumatol. 30: 409–413. 70. Illei, G.G. et al. 2010. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum. 62: 542– 552. 71. Aringer,M. et al. 2004. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in systemic lupus erythematosus: an open-label study. Arthritis Rheum. 50: 3161–3169. 72. Ali, Y. & S. Shah. 2002. Infliximab-induced systemic lupus erythematosus. Ann. Intern. Med. 137: 625–626. 73. Favalli, E.G. et al. 2002. Drug-induced lupus following treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Lupus 11: 753–755. 74. Llorente, L. et al. 2000. Clinical and biologic effects of antiinterleukin- 10 monoclonal antibody administration in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 43: 1790– 25 1800.76. Crispin, J.C. et al. 2008. Expanded double negativeTcells in patients with systemic lupus erythematosus produce IL-17 and infiltrate the kidneys. J. Immunol. 181: 8761–8766. 75. Wong, C.K. et al. 2008. Hyperproduction of IL-23 and IL- 17 in patients with systemic lupus erythematosus: implications for Th17-mediated inflammation in auto-immunity. Clin. Immunol. 127: 385–393. 76. Zhang, Z., V.C. Kyttaris & G.C. Tsokos. 2009. The role of IL-23/IL-17 axis in lupus nephritis. J. Immunol. 183: 3160– 3169. 77. Kang, H.K., M. Liu & S.K. Datta. 2007. Low-dose peptidetolerance therapy of lupus generates plasmacytoid dendritic cells that cause expansion of autoantigen-specific regulatory T cells and contraction of inflammatory Th17 cells. J. Immunol. 178: 7849– 7858 78. Hueber,W. et al. 2010. Effects ofAIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci. Transl. Med. 2: 52ra72. 79. Griffiths, C.E. et al. 2010. Comparison of ustekinumab and etanercept formoderate-tosevere psoriasis.N. Engl. J.Med. 362: 118–128. 80. Chaussabel, D. et al. 2008. A modular analysis framework for blood genomics studies: application to systemic lupus erythematosus. Immunity 29: 150–164. 81. Preble,O.T. et al. 1982. Systemic lupus erythematosus: presence in human serum of an unusual acid-labile leukocyte interferon. Science 216: 429–431. 82. Ytterberg, S.R.&T.J. Schnitzer. 1982. Serum interferon levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 25: 401–406. Garcia-Romo, G.S. et al. 2011. Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus. Sci. Transl. Med. 3: 73ra20. 83. Yao, Y. et al. 2009. Neutralization of interferon-alpha/betainducible genes and downstream effect in a phase I trial of an anti-interferon-alpha monoclonal antibody in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 60: 1785–1796. 84. Desai-Mehta, A. et al. 1996. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J. Clin. Invest. 97:2063–2073. 85. Harigai, M. et al. 1999. Responsiveness of peripheral blood B cells to recombinant CD40 ligand in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 8: 227–233. 86. Huang, W. et al. 2002. The effect of anti-CD40 ligand antibody on B cells in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 46: 1554–1562. 26 87. Patel, V.L., J. Schwartz & J.B. Bussel. 2008. The effect of anti-CD40 ligand in immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 141: 545–548. 88. Boumpas, D.T. et al. 2003. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum. 48: 719–727. 89. Robles-Carrillo, L. et al. 2010. Anti-CD40L immune complexes potently activate platelets in vitro and cause thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J. Immunol. 185: 1577– 1583. 90. Kalunian, K.C. et al. 2002. Treatment of systemic lupus erythematosus by inhibition of T cell costimulation with anti- CD154: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 46: 3251–3258. 91. Merrill, J.T. et al. 2010. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-lifethreatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelvemonth,multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum. 62: 3077–3087. 92. Larsen, C.P. et al. 2010. Belatacept-based regimens versus a cyclosporine A-based regimen in kidney transplant recipients: 2-year results from the BENEFIT and BENEFIT-EXT studies. Transplantation 90: 1528–1535. 93. Weber, J. 2009. Ipilimumab: controversies in its development, utility and autoimmune adverse events. Cancer Immunol. Immunother. 58: 823–830. 94. Yang, J.H. et al. 2005. Expression and function of inducible costimulator on peripheral blood T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 44: 1245–1254. 95. Nurieva, R.I. et al. 2003. Inducible costimulator is essential for collagen-induced arthritis. J. Clin. Invest. 111: 701–706. 96. Hu, Y.L. et al. 2009. B7RP-1 blockade ameliorates autoimmunity through regulation of follicular helper T cells. J. Immunol. 182: 1421–1428. 97. Solomou, E.E. et al. 2001.Molecular basis of deficient IL-2 production in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 166: 4216–4222. 98. Scheinecker, C., M. Bonelli & J.S. Smolen. 2010. Pathogenetic aspects of systemic lupus erythematosus with an emphasis on regulatory T cells. J Autoimmun. 35: 269– 275. 27 99. Enyedy, E.J. et al. 2001. Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 44: 1114–1121. 100. Krishnan, S. et al. 2003. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J. Immunol. 170: 4189–4195. 101. Deng, G.M. et al. 2010. Suppression of skin and kidney disease by inhibition of spleen tyrosine kinase in lupusprone mice. Arthritis Rheum. 62: 2086–2092. 102. Weinblatt, M.E. et al. 2010. An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 363: 1303–1312. 103. Ghoreschi, K. et al. 2011. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). J. Immunol. 186: 4234–4243. Garber, K. 2011. Pfizer’s JAK inhibitor sails through phase 3 in rheumatoid arthritis. Nat. Biotechnol. 29: 467–468. 104. Kremer, J.M. et al. 2009. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 60: 1895–1905. 105. Humrich, J.Y. et al. 2010. Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 204– 209. 106. Juang, Y.T. et al. 2005. Systemic lupus erythematosus serum IgGincreasesCREMbinding to the IL-2 promoter and suppresses IL-2 production through CaMKIV. J. Clin. Invest.115: 996–1005. 107. Ichinose, K. et al. 2011. Suppression of autoimmunity and organ pathology in lupusprone mice upon inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV. Arthritis Rheum. 63: 523–529 108. Moroni, G., A. Doria & C. Ponticelli. 2009. Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis: assessing the evidence. Nephrol. Dial. Transplant. 24: 15–20. 109. Kyttaris, V.C. et al. 2011. Calcium signaling in systemic lupus erythematosus T cells: a treatment target. Arthritis Rheum. 63: 2058–2066. 110. Crispin, J.C. et al. 2010. Expression of CD44 variant isoforms CD44v3 and CD44v6 is increased on T cells fro 111. Yang, J.H. et al. 2005. Expression and function of inducible costimulator on peripheral blood T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 441245–1254. 28 112. Nurieva, R.I. et al. 2003. Inducible costimulator is essential for collagen-induced arthritis. J. Clin. Invest. 111: 701–706. 113. Hu, Y.L. et al. 2009. B7RP-1 blockade ameliorates autoimmunity through regulation of follicular helper T cells. J. Immunol. 182: 1421–1428. 114. Solomou, E.E. et al. 2001.Molecular basis of deficient IL-2 production in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 166: 4216–4222. 115. Scheinecker, C., M. Bonelli & J.S. Smolen. 2010. Pathogenetic aspects of systemic lupus erythematosus with an emphasis on regulatory T cells. J Autoimmun. 35: 269– 275. Enyedy, E.J. et al. 2001. Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 44: 1114–1121. Krishnan, S. et al. 2003. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J. Immunol. 170: 4189–4195. 116. Deng, G.M. et al. 2010. Suppression of skin and kidney disease by inhibition of spleen tyrosine kinase in lupusprone mice. Arthritis Rheum. 62: 2086–2092. 117. Weinblatt, M.E. et al. 2010. An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 363: 1303–1312. 118. Ghoreschi, K. et al. 2011. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). J. Immunol. 186: 4234–4243. 119. Garber, K. 2011. Pfizer’s JAK inhibitor sails through phase 3 in rheumatoid arthritis. Nat. Biotechnol. 29: 467–468. 120. Kremer, J.M. et al. 2009. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 60: 1895–1905. 121. Humrich, J.Y. et al. 2010. Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 204– 209. 122. Juang, Y.T. et al. 2005. Systemic lupus erythematosus serum IgGincreasesCREMbinding to the IL-2 promoter and suppresses IL-2 production through CaMKIV. J. Clin. Invest. 115: 996–1005. 123. Ichinose, K. et al. 2011. Suppression of autoimmunity and organ pathology in lupusprone mice upon inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV. Arthritis Rheum. 63: 523–529. 29 124. Moroni, G., A. Doria & C. Ponticelli. 2009. Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis: assessing the evidence. Nephrol. Dial. Transplant. 24: 15–20. 125. Kyttaris, V.C. et al. 2011. Calcium signaling in systemic lupus erythematosus T cells: a treatment target. Arthritis Rheum. 63: 2058–2066. 126. Crispin, J.C. et al. 2010. Expression of CD44 variant isoforms CD44v3 and CD44v6 is increased on T cells from 127. Fernandez, D. et al. 2006. Rapamycin reduces disease activity and normalizes T cell activation-induced calcium fluxing in patientswith systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 54: 2983–2988. 128. Lu, Q. et al. 2007. Demethylation of CD40LG on the inactive X in T cells from women with lupus. J. Immunol. 179: 6352–6358. 129. Zhao, M. et al. 2010. Hypomethylation of IL10 and IL13 promoters in CD4+ T cells of patients with systemic lupus erythematosus. J. Biomed. Biotechnol. 2010: 931018. 130. Sunahori, K. et al. 2011. Promoter hypomethylation results in increased expression of protein phosphatase 2A in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 186: 4508–4517.t 131. enbrock, K. et al. 2005. The cyclic AMP response element modulator regulates transcription of the TCR zeta-chain. J. Immunol. 175: 5975–5980. 132. Reilly, C.M. et al. 2008. The histone deacetylase inhibitor trichostatin A upregulates regulatory T cells andmodulates autoimmunity in NZB/W F1 mice. J. Autoimmun. 31: 123– 130. 133. Wang, Y. et al. 1996. Amelioration of lupus-like autoimmune disease in NZB/WF1 mice after treatment with a blocking monoclonal antibody specific for complement component C5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8563– 8568. 134. Bao, L.&R.J.Quigg. 2007. Complement in lupus nephritis: the good, the bad, and the unknown. Semin. Nephrol. 27: 69–80. 135. Barrat, F.J. et al. 2007. Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7 and TLR9 leads to reduction of autoantibody production and amelioration of disease symptoms. Eur. J. Immunol. 37: 3582–3586.