Review: Peran dari autophagy dalam fungsi autovili tropoblas pada kondisi hipoksia 1.Pendahuluan Meskipun autophagy pertama kali dteliti pada tahun 1960-an, sebagian besar kemajuan yang telah dicapai dalam memahami pada tingkat molekul telah terjadi selama beberapa decade. Sebuah terobosan besar telah identifikasi komponen dari mekanisme autophagic. Autophagic dikenal menjadi penting untuk memelihara homeostasis seluler maupun tipe II terprogram kematian sel, yang ditandai dengan munculnya vakuola autophagic melimpah di sitoplasma, dan pembesaran retikulum endoplasma dan aparatus Golgi. autophagy memberikan sifat bilateral dependen pada sel-sel di bawah suatu stress. pada kehamilan, plasenta secara fisiologis hipoksia dan rendah nutrisi sejak dini. Oleh karena itu, untuk trofoblas berfungsi pada awal kehamilan, mereka membutuhkan mekanisme untuk menyesuaikan diri dengan stres tersebut. Adanya gangguan pada mekanisme ini dapat menyebabkan disfungsi plasenta, mengakibatkan komplikasi obstetri seperti preeklamsia dan pembatasan pertumbuhan intrauterin (IUGR). dalam tinjauan ini kita akan fokus pada autophagy sebagai mekanisme sitoprotektif selular, terutama di trofoblas mamalia. 2. Apa yang dimaksud dengan autophagy? Kehidupan hanya dapat dibentuk berdasarkan keseimbangan homeostasis diantara sistesis dan degradasi. untuk pergantian komponen seluler , sel-sel eukariotik dilengkapi dengan beberapa sistem degradasi , salah satunya adalah proses autophagy . autophagy adalah jalur transportasi utama dari sitoplasma ke lisosom . sementara proteasome umumnya berfungsi untuk selektif mendegradasi protein berumur pendek , sebagian besar protein berumur panjang , yang merupakan mayoritas dari bahan selular , dicerna dalam lisosom . ada beberapa klasifikasi autophagy , termasuk macroautophagy , microautophagy dan bentuk yang sangat khusus dari autophagy ( misalnya pexophagy dan mitophagy , yaitu autophagy dari peroksisom dan mitokondria ) . proses ini berbeda morfologis tetapi , pada prinsipnya ,mereka berbagi jalur biokimia dan mewakili kurang lebih proses degradatif massal . sebagai tambahan terhadap jenis autophagy , bagian terbesar yang terkait , protein sitosol individu dapat lysosomally terdegradasi melalui transport impor langsung melintasi membran lisosomal , dalam proses yang disebut pendamping â autophagy termediasi . macroautophagy diperkirakan memainkan peran utama dalam degradasi intraseluler . dalam tinjauan ini , kita menggunakan autophagy istilah sebagai sinonim untuk macroauthophagy . Selama proses autophagic , struktur membran tunggal , yang disebut membran isolasi , mengelilingi bagian-bagian dari sitoplasma dan organel. . perpaduan dari ujung membran isolasi menghasilkan bola ganda membran autophagosome sekitar 1um. Kemudian , autophagosom bergabung dengan lisosom, selanjutnya konten yang diasingkan dan membrane dalam terdegradasi oleh hydrolase lisosomal. autophagosomes memiliki umur pendek berbeda dengan organel lain. asam amino yang dihasilkan oleh degradasi komponen sitosol dapat digunakan kembali oleh sel, sehingga autophagy dapat dianggap sebagai sistem daur ulang yang efisien. di sebagian besar sel (tetapi tidak semua, ada pengecualian), autophagy biasanya ditekan ke tingkat basal. beberapa kondisi, termasuk kelaparan, hipoksia, stres oksidatif, infeksi patogen dan stimulasi hormonal, dapat memicu peningkatan dramatis autophagy. regulasi autophagy tergantung pada jenis rangsangan dan dimediasi oleh banyak faktor, seperti ditinjau oleh Bildirici dkk. penelitian kami sendiri telah menemukan Parvovirus B19 infeksi yang disebabkan mitophagy dalam eritrosit. autophagy dan autophagy yang terkait dengan gen telah terlibat dalam spektrum yang luas dari masalah kesehatan manusia termasuk penyakit Alzheimer, penyakit hutington, penyakit Parkinson, diabetes, penuaan, atrofi otot, dan miopati, dengan peran tambahan dalam sel induk saraf di otak orang dewasa, hati, respon antioksidan, metabolisme lipid, dan kanker. autophagy yang telah dikaitkan dengan penyakit inflammatoy seperti penyakit crohn. sel menunjukkan rendahnya tingkat autophagy konstitutif bahkan di bawah kondisi diet normal. apa peran autophagy basal ini? dua studi independen dengan menggunakan tikus KO bersyarat yang otaknya kekurangan Atg5 dan Atg7, masing-masing, menunjukkan bahwa tidak adanya autophagy basal ini dalam jaringan otak yang disebabkan penyakit neurodegenerative. meskipun tikus ini tidak rentan secara genetik terhadap penyakit, badan inklusi sitoplasma terakumulasi dalam neuron mereka. Dengan demikian, autophagy basal mungkin penting untuk pembersihan secara spontan dan konstitutif yang dihasilkan protein yang gagal melipat. Selanjutnya, akumulasi bukti yang kuat bahwa baik autophagy dan sistem proteasome mempertahankan neuron terhadap protein mutan beracun beragregasi (seperti protein polyglutamine yang diperluas mengandung protein) yang menyebabkan penyakit neurodegenerative. 3.Plasentasi pada kondisi hipoksia hipotesis saat ini mengenai etiologi preeklamsia difokuskan pada invasi trofoblas yang dangkal dan plasentasi yang kurang baik. sel trofoblas induk berdiferensiasi menjadi jenis sel, trofoblas vili dan trofoblas ekstravili (EVTs), pada manusia, invasi trofoblas disebut dengan EVTs interstistial yang berimigrasi ke decidualis endometrium dan endovascular EVTs bermigrasi sepanjang lumina spiral arteriol. Invasi oleh arteri spiral dari EVTs dimulai dari awal kehamilan dan sel- sel trofoblas beragregasi didalam lumen pembuluh membentuk âplug trofoblasâ, untuk memungkinkan pertumbuhan embrio dan plasenta dalam lingkungan oksigen rendah dalam tahap pertama kehamilan. EVTs menyerang desidua ibu dalam kondisi yang keras, seperti oksigen rendah (2-5% O2) dan konsentrasi glukosa yang rendah (1 mM), sampai 11 minggu kehamilan. Hypoxia inducible factor (HIF) memainkan peran penting dalam fungsi mereka. setelah 12 minggu kehamilan, EVTs endovascular menginvasi spiral arteri uterus, menggantikan sel-sel endotel mereka, dan berpartisipasi dalam degradasi sel-sel otot polos tunika media. renovasi ini dari arteri spiral adalah penting untuk memungkinkan perfusi plasenta yang tepat untuk mempertahankan pertumbuhan janin. jalur sinyal bertanggung jawab untuk memicu autophagy tampaknya berbeda tergantung pada jenis sel. misalnya, meningkatkan autophagy mitokondria (mitophagy) selama hipoksia disarankan untuk menjadi respons adaptif, mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) dan melindungi integritas sel, meskipun dalam beberapa sel glioma dan sel kanker payudara, hipoksia berkepanjangan menjadi perantara kematian sel autophagic . respon yang paling kejam terhadap hipoksia persisten adalah kerusakan aktif massa mithochondria oleh - 75% dalam 48 jam melalui autophagy yang diinisiasi oleh HIF1- dependent expression dari BNIP3 (bcl2 / adenovirus E1B 19 kDa berinteraksi protein 3), sebuah protein mithochondrial yang bersaing dengan Beclin1 untuk mengikat Bcl2 (CLL sel-B / limfoma 2), sehingga membebaskan Beclin1 untuk memicu autophagy. signifikansi adaptif dari respon metabolik ini terhadap hipoksia diungkapkan bahwa HIF alpha-kekurangan MEFs mati saat dikultur dalam kondisi hipoksia selama 72 jam disebabkan secara dramatis meningkatkan kadar ROS. sel-sel bisa diselamatkan oleh overekspresi BNIP3 atau PDK1 (piruvat dehidrogenase kinase, isozim 1), atau dengan pengobatan dengan pemakan bangkai radikal bebas. telah lama diakui bahwa ROS mithochondrial meningkat produksinya di bawah kondisi hipoksia. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa hipoksia akut juga menyebabkan peningkatan produksi ROS mithochondrial, yang diperlukan untuk menghambat aktivitas HIF hidroksilase alpha. pemaparan dari wild type (WT) MEFs terhadap hipoksia selama 48 jam mengakibatkan menurunkan kadar ROS, berbeda dengan HIF alpha - / - MEFs di mana kadar ROS yang meningkat tajam. plasenta menghasilkan ROS yang dapat berkontribusi pada stres oksidatif terlihat bahkan pada kehamilan normal, tapi ini meningkat pada kehamilan dengan komplikasi preeklamsia atau IUGR, menunjukkan bahwa stres tersebut dapat menyebabkan fungsi plasenta diubah melalui modifikasi kovalen struktur dan fungsi protein. 4. Autofagi pada embryogenesis dan implantasi selama embriogenesis, oosit mengakumulasi protein ibu yang diperlukan untuk oogenesis. meskipun banyak dari protein ini disediakan untuk zigot (_ pembuahan embrio), persediaan protein ini sebagian besar terdegradasi setelah pembuahan, dan protein yang baru disintesis disandikan oleh genom zygotic diterjemahkan. Pada tikus, transkip zigotik terdeteksi pada tahap sel 1 akhir, dan sebagian besar RNA ibu dieliminasi oleh tahap sel yang kedua. pada tikus, transkrip zigotik terdeteksi pada tahap satu sel akhir, dan sebagian besar RNA ibu dieliminasi oleh tahap dua sel. pola sintesis protein berubah secara dramatis pada tahap empat sampai delapan sel. tingkat basal autophagy diaktifkan segera setelah pembuahan. Menggunakan oosit spesifik Atg5 (autophagy terkait 5) tikus mati. tingkat basal autophagy diaktifkan segera setelah pembuahan. menggunakan tikus Atg5 (autophagy terkait 5embrio) KO-oosit tertentu, itu menunjukkan bahwa oosit Atg5-null dapat berkembang melampaui tahap sel-empat dan delapan jika mereka dibuahi dengan sperma Atg5-null. tingkat sintesis protein berkurang dalam autophagy- deficient embryo, menunjukkan bahwa degradasi faktor ibu dengan autophagy sangat penting untuk pengembangan pra-implantasi pada mamalia. Dengan menggunakan tikus dari experiment implantasi yang tertunda, dibentuk oleh ovariektomi sebelum implantasi blastokista, menunjukkan bahwa Atg7 dan ekspresi LC3 ini diatur up-in blastokista, dibuat tertidur oleh penghapusan 17beta-estradiol (E2embrio), dibandingkan dengan blastocyst E2-diaktifkan, menunjukkan autophagy yang berkelanjutan selama kelangsungan hidup diperpanjang oleh blastokista tertidur. aktivasi autophagy juga diamati pada inner cell mass. di sisi lain, E2 atau progesteron mengaktifkan autophagy bersamaan dengan penurunan aktivasi / fosforilasi pada mTOR (target mamalia dari rapamycin) dalam sel epitel susu sapi. progesteron juga dikenal untuk memainkan peran penting dalam perifer NK darah akumulasi sel di dalam rahim. kami telah melaporkan bahwa regulasi hormonal, menggunakan progesteron, prolaktin dan human chorionic gonadotropin, berkontribusi terhadap toleransi janin dengan menginduksi produksi imunosupresif NK subset. Regulasi hormon sel imun ibu memainkan peran penting dalam implantasi, namun itu masih belum diketahui apakah hormon mempengaruhi autophagy dalam sel-sel kekebalan tubuh ibu atau sel stroma di lokasi implantasi. tikus kekurangan Beclin 1, yang terlibat dalam kedua autophagy dan endositosis, mengalami kematian embrio dini (E7.5 atau sebelumnya) dengan cacat pada penutupan kanal proamniotic. penghapusan target FIF200 (counterpart mamalia potensi protein ragi autophagy Atg17p) pada tikus juga menyebabkan kematian embrio pada pertengahan / akhir kehamilan berhubungan dengan gagal jantung dan degenerasi hati. Sebuah cacat fungsional Ambra 1 (mengaktifkan molekul dalam Beclin 1 - diatur autophagy) menyebabkan kematian embrio (E10-E14) dengan cacat tabung saraf pembangunan di otak tengah / otak belakang eksensefali dan / atau spina bifida. Oleh karena itu, autophagy memiliki peran penting dalam embriogenesis, kelangsungan hidup embrio dan perkembangan embrional, meskipun masih belum jelas apa yang autophagy afffect memiliki eksternal selama embriogenesis eksternal 5. autofagi pada ekstravili trofoblas dan vili trofoblas dalam plasenta, ekspresi LCB3 terdeteksi dalam sitotrofoblas vili dan sinsitiotrofoblas dan LC3-II / tingkat aktin lebih tinggi dalam marginal dari bagian tengah dari plasenta yang diperoleh oleh bagian cessarean. Kadar LC3-II / aktin juga lebih jelas dalam plasenta dari bedah sesar dibandingkan dari kelahiran vagina. kematian sel autophagic di amnion dalam epitel mungkin terlibat pada ruptur membran atau kata lain plasenta . Atg9L2, autofagi homolog dari mamalia - protein (Atg9p) pertama kali diidentifikasi dalam ragi, secara khusus diekspresikan dalam plasenta dan kelenjar pituitari, sementara homolog lain Atg9L1 (Atg9A) adalah bersamaan diekspresikan dalam manusia dewasa. Fungsi Atg9L1 sebagai pengatur kekebalan bawaan setelah stimulasi DNA untai ganda serta protein autophagy adalah penting. semua tikus Atg9L2-KO mati dalam 1 hari sejak persalinan dan tikus Atg9L2 ditemukan lebih banyak diekspresikan dalam sitotrofoblas primer manusia, namun kadarnya berkurang secara signifikan dalam syncytiotrofoblas (4.3 berkurangnya lipatan). peran Atg9L2 dalam plasenta dan janin masih belum jelas, tapi Atg9L2 mungkin terlibat dalam tahap embrio awal seperti Atg5. sebagai EVTs bermigrasi jauh dari vili dan menginvasi ke dalam desidua maternal, mereka semakin mengembangkan fenotip invasif dan tidak lagi mampu berproliferasi. hipoksia mengurangi kapasitas invasif trofoblast primer dan ekspresi molekul yang berhubungan dengan tropoblast fenotip invasif seperti alpha1 integrin dan matriks mettalloprotease ekspresi-2 (MMP-2). di sisi lain, dalam kultur HTR-8 sel SVneo, dan garis sel EVT, 1% oksigen meningkatkan invasi sel oleh lebih dari 20% oksigen, dengan mengregulasi ekspresi dari urokinase -tipe reseptor plasminogen activator. Dengan demikian, ada dua pendapat yang berlawanan pada efek hipoksia pada invasi trofoblas pada trimester pertama kehamilan manusia. menggunakan sel HTR-8 / SVneo. Analisis GeneChip menunjukkan bahwa sel HTR8/SVneo cukup berbeda dari EVTs utama dalam ekspresi gen-sel EVT tertentu. mengenai tes invasi sel EVT dalam percobaan kami, kami menggunakan lain sel EVT garis sel HChEpC1, diabadikan oleh infeksi dengan vektor ekspresi retroviral yang mengandung jenis human papillomavirus 16 E dan E7 dalam kombinasi dengan telomerase reverse transcriptase manusia, dengan sejumlah kromosom normal dan tidak ada aktivitas tumorgenc . lini sel ini juga menunjukkan kapasitas invasif pada saat hipoksia. untuk mengatasi masalah tersebut, maka perlu menggunakan EVTs primer. sebagai tambahan EVTs mulai menginvasi desidua ketika mereka menghadapi konsentrasi oksigen yang lebih tinggi (5% 02) dibandingkan pada plasenta , sangatlah berguna menilai aktivasi dari autophagy dan invasi EVT pada EVTs primer yang tidak hanya 2%, tetapi juga konsentrasi oksigen 5%. hipoksia menginduksi autophagy pada trofoblas primer. Untuk memperjelas peran spesifik dari autophagy dalam fungsi trofoblas, kami membangun sel autophagy- cell yang kekurangan dengan secara stabil ditransfeksi ATG4BC74A, mutan inaktif dari ATG4B, yang menghambat degradasi autophagic dan lipidasi dari paralog MAP1LC3B. Autophagy yang diinduksi oleh hipoksia meningkatkan kapasitas invasi sel EVT , HTR-8/SVneo dan HchEpC1b.EVT invasi pada kondisi hipoksia berkurang secara signifikan dalam sel autophagy-yang kekurangan sel EVT, dibandingkan dengan wild type sel EVTs . fungsi sel EVT , invasi dan remodeling vaskuler yang justru mengembangkan plasentasi, ditopang oleh hipoksia yang menginduksi autophagy setidaknya dalam sel EVT. di lini sel ini, tidak ada perbedaan dalam ekspresi HIF alpha yang diamati antara kontrol dan autophagy-yang mengsupresi EVT sel . Ada beberapa dokumen yang berhubungan dengan jalur HIF1 untuk invasi EVT. Penurunan ekspresi HIF1 alpha disebabkan oleh siRNA secara dramatis mengurangi invasi sel HTR8 / SVneo dalam kondisi hipoksia dan normoxia. Hipoksia yang menginduksi autophagy dimodulasi oleh inaktivasi mTOR melalui AMPK (5'-AMP-activated protein kinase). Rapamycin atau siRNA dimediasi mTOR lemah, aktivator dari autophagy, mengurangi invasi sel HTR8/SVneo dalam kondisi normoxia. Selain itu, Atg5 lemah, tapi bukan jenis wild type, MEFs tidak menunjukkan aktivasi autophagy dalam kondisi hipoksia. Dengan demikian, Atg memainkan peran penting dalam hipoksia diinduksi autophagy. dalam trofoblas manusia primer, pembungkaman Atg7 juga mengurangi autophagy. Secara bersama-sama, autophagy mempercepat EVT-invasi dalam kondisi hipoksia, dan penurunan ekspresi HIF1 alpha atau mTOR tampaknya secara substansial menghambat invasi EVT. Selain itu, remodeling vaskular dengan lini sel EVT juga terhambat dalam autophagy menekan sel EVT, dibandingkan dengan yang ada dalam sel kontrol, menunjukkan pentingnya autophagy dalam fungsi EVT. (Gbr 2). Aktivasi autophagy oleh hipoksia terutama tergantung pada jalur HIF, tapi jalur independen tampaknya ada, melainkan AMPK-mTOR dan PKCo (protein kinase Co) - cascades JNK1 bertanggung jawab atas sinyal yang memicu autophagy. HIF1 alpha sangat diperlukan untuk invasi EVT pada kondisi normoxia dan hipoksia. selain itu, autophagy diinduksi oleh hipoksia mungkin sebagian mTOR-dependent, meskipun hipoksia yang merangsang ER stres juga memainkan peran. 6. autofagi pada preeclampsia dan IUGR kami baru-baru ini melaporkan bahwa autophagy ditingkatkan dalam EVTs pada jaringan plasenta awal, yang berada di bawah hipoksia fisiologis. Seperti disebutkan sebelumnya, invasi dan remodeling vaskular di bawah hipoksia berkurang secara signifikan dalam autophagyyang kekurangan sel EVT _ . Selain itu, seng, yang kadarnya meningkat dalam serum pada kasus preeklampsia, menekan invasi di lini sel sel EVT dengan menghambat autophagy. Seng-yang menghambat invasi sel EVT ditemukan dalam pengobatan TGF-beta dalam cara bergantung pada dosisnya. dosis rendah Seng juga menghambat penggantian _ endotel vena umbilikalis manusia (HUVECs) dengan sel . ini adalah laporan pertama yang menunjukkan peran autophagy dalam fungsi sel EVT pada kondisi hipoksia. tentang invasi , sudah ada beberapa studi yang menghubungkan TGF-beta untuk penghambatan invasi sel EVT. di sisi lain, ada sebuah penelitian untuk meningkatkan invasi menggunakan TGF-beta. Data kami menunjukkan bahwa TGF-beta menetralisir efek Seng, sehingga pemulihan invasi sel HTR-8 / SVneo di bawah 2% tekanan oksigen, meniru hipoksia fisiologis pada awal kehamilan, tapi TGF-beta menunjukkan tidak berpengaruh pada HTR-8 / invasi sel SVneo di bawah 20% tekanan oksigen. Selain itu, TGF-beta telah terbukti menginduksi pembentukan autophagosome dan meningkatkan ekspresi Beclin 1, Atg5 dan Atg7 mRNA dalam sel hepatoma manusia, dan meningkatkan autophagy dalam sel karsinoma mammae. Hipoksia, yang menginduksi autophagy di EVTs, ekspresi gen secara nyata diubah di EVT, dibandingkan dengan di bawah kondisi normoxia. Meskipun masih belum diketahui bagaimana TGF-beta mempengaruhi invasi di EVTs primer, TGF-beta mungkin memulihkan invasi EVT di bawah kondisi hipoksia dengan melawan Seng yang-menghambat autophagy tetapi tidak meningkatkan invasi EVT. Namun, ini harus dikonfirmasi dengan menggunakan sel EVT primer. Sebuah plasenta hipoplasia dengan hipoksia, menunjukkan kerumitan, kerusakan arsitektur vili dengan stres oksidatif, adalah fitur dari kedua preeklamsia, dibandingkan dengan kehamilan normal. Peningkatan jumlah LC3B fokus , penanda autophagy , di trofoblas vili diamati pada kasus preeklamsia dengan IUGR atau plasenta IUGR idiopatik , dibandingkan dengan kehamilan manusia normal, menunjukkan aktivasi autophagy pada trofoblas vili pada preeklamsia dan IUGR . SQSTM1 , protein khusus yang protein khusus dicerna oleh autophagy, terakumulasi dalam autophagy-sel manusia yang rusak , menunjukkan penghambatan autophagy. Akumulasi dari SQSTM1 di syncytiotrphoblast tidak diamati baik preeklampsia atau normal plasenta, konsisten dengan aktivasi autophagy di sinsitiotrofoblas. Di sisi lain, ekspresi SQSTM1 secara signifikan lebih tinggi di EVTs di plasenta preeclamtic, menunjukkan penghambatan autophagy di EVTs pada preeklampsia. Secara bersama-sama, tampaknya ada yang berbeda dalam kegiatan autophagus antara sinsitiotrofoblas dan EVTs pada plasenta preeklampsia. Beclin 1, protein penekan tumor, bertindak sebagai inisiator autophagy pada mamalia dan regulator dari Beclin 1 ekspresi merepresi proliferasi sel di bawah kondisi hipoksia. Ekspresi Beclin 1 mRNA atau protein secara signifikan lebih tinggi di IUGR tanpa preeklampsia dibandingkan pada kehamilan normal, dan laporan lain menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam Beclin 1 ekspresi dalam sinsitiotrofoblas antara preeklamsia dan kehamilan normal. Selain itu, BNIP3, diinduksi oleh HIF alpha diinduksi autophagy dengan cara merusak Bcl-2 Beclin 1 berinteraksi dan mengaktifkan Beclin 1 dalam kondisi hipoksia, dan ablasi BNIP3 meningkatkan kematian sel dalam kondisi hipoksia. Ekspresi BNIP3 serta ekspresi HIF1 alpha adalah transkripsi yang diatur oleh kondisi hypoxia pada sel HTR8/SVneo. Meskipun HIF alpha sangat diekspresikan dalam trofoblas dalam kasus preeklampsia, BNIP3 tidak terdeteksi pada syncytiotrofoblas adalah kasus preeklamsia, dan begitu lemah ditemukan selama kehamilan normal atau IUGR. Untuk BNIP3L, BNIP3 seperti protein, pewarnaan yang lemah terdeteksi hanya dalam plasenta preeklampsia. Meskipun HIF alpha sangat diekspresikan dalam trofoblas dalam kasus preeklampsia, BNIP3 tidak terdeteksi pada syncytiotrofoblas adalah kasus preeklamsia, dan begitu lemah ditemukan selama kehamilan normal atau IUGR. Untuk BNIP3L, BNIP3 seperti protein, pewarnaan yang lemah terdeteksi hanya dalam plasenta preeklampsia. Laporan ini menunjukkan bahwa BNIP3/beclin 1 - autophagic jalur dimediasi dapat berkontribusi untuk plasentasi hipoplasia dalam IUGR idiopatik. Di sisi lain, ekspresi Beclin 1, BNIP3 dan BNIP3L berbeda antara peeclampsia dengan IUGR, dan IUGR idiopatik, menunjukkan gangguan jalur ini pada kondisi hipoksia. Sebagai salah satu mekanisme yang mungkin terjadi pada preeklamsia, Seng, yang dikenal bekerja sama dengan sFLT1 dalam induksi preeklamsia berat pada manusia serta tikus, menghambat autophagy di EVTs pada kondisi hipoksia, sehingga dalam mengganggu invasi dan remodelinng vaskular. konsentrasi seng dalam serum pada preeklamsia secara signifikan lebih tinggi dari IUGR. Dengan demikian, gangguan EVTs autophagy mungkin berkontribusi terhadap patofisiologi preeklamsia, tetapi tidak IUGR. (Gbr 3). 7. Arah masa yang akan dating semakin banyak bukti yang menunjukkan peran kunci untuk autophagy dalam plasentasi, preeklamsia dan IUGR. tidak hanya mendapat karakterisasi molekular molekul yang lebih baik dari jalur autophagic, tetapi juga kemungkinan secara genetik memanipulasi proses selular ini, selanjutnya harus memverifikasi hubungan yang erat antara gangguan fungsi dan penyakit. selain itu, tikus yang tidak memiliki autophagy terkait gen, seperti ATG16L1 dan LCB3B, menjadi rentan terhadap peradangan, menunjukkan bahwa autophagy yang mempertahankan homeostasis seluler. Kami percaya bahwa autophagy mempengaruhi banyak fungsi, seperti perlindungan dari peraturan stress energi , regulasi imun, diferensiasi, proliferasi dan kematian sel, di dalam plasenta. akhirnya, Mizushima et.al memperingatkan bahwa meskipun LC3 mamalia, ragi Atg8, dan gen-gen tertentu-autophagy terkait lainnya dapat ditranskripsi diregulasi dalam respon terhadap stres yang menginduksi autophagy, tidak ada bukti jelas bahwa aktivitas autophagic pada hakekatnya diregulasi. Selain itu, protein Atg diekspresikan secara konstitutif dalam jumlah yang cukup, dan modifikasi pascatranslasi mereka dan / atau asosiasi dengan anggota lain dari mekanisme autophagic, daripada regulasi tingkat ekspresi mereka, tampaknya penting untuk aktivitas mereka dalam jalur autophagic. peneliti perlu menyimpan semua ini dalam pikiran.