Slide 1 Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
[email protected] Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
[email protected] Slide 2 Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-Azienda Careggi
[email protected] Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-Azienda Careggi
[email protected] 1.Concetti generali e antidoti 8 Aprile 2013 2. Tossicodipendenza e intossicazione da oppiodi, cocaina, ecstasy, marijuana 18 Aprile 2013 3. Tossicologia durgenza e dei Farmaci neuroattivi (con BDZ e barbiturici) 22 Aprile 2013 4. Farmaci nello shock e carrello urgenze 29 Aprile 2013 6. ESAME Quando? 1.Concetti generali e antidoti 8 Aprile 2013 2. Tossicodipendenza e intossicazione da oppiodi, cocaina, ecstasy, marijuana 18 Aprile 2013 3. Tossicologia durgenza e dei Farmaci neuroattivi (con BDZ e barbiturici) 22 Aprile 2013 4. Farmaci nello shock e carrello urgenze 29 Aprile 2013 6. ESAME Quando? Slide 3 Cosa è la Tossicologia? Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia sperimentaleTossicologia sperimentale EcotossicologiaEcotossicologia Tossicologia forenseTossicologia forense Tossicologia medicaTossicologia medica Cosa è la Tossicologia? Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia sperimentaleTossicologia sperimentale EcotossicologiaEcotossicologia Tossicologia forenseTossicologia forense Tossicologia medicaTossicologia medica Slide 4 Tossicologia Medica Si definisce come il settore della Medicina Specialistica dedicato alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali Tossicologia Medica Si definisce come il settore della Medicina Specialistica dedicato alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali Slide 5 IntossicazioneDefinizione: Malattia acuta o cronica che si produce per interazione di una sostanza estranea con meccanismi biologici, da ciò risultando una distorsione di essi, in senso negativo per la qualità della vita cellulare IntossicazioneDefinizione: Slide 6 I FATTORI CHE DETERMINANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA ALLA INTRODUZIONE DI UNA SOSTANZA ESTRANEAIN UN SISTEMA BIOLOGICO SONO La doseLa dose Le caratteristiche molecolaridella sostanza estraneaLe caratteristiche molecolaridella sostanza estranea Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia)Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia) La configurazione elettronicaLa configurazione elettronica La interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolareLa interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolare I FATTORI CHE DETERMINANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA ALLA INTRODUZIONE DI UNA SOSTANZA ESTRANEAIN UN SISTEMA BIOLOGICO SONO La doseLa dose Le caratteristiche molecolaridella sostanza estraneaLe caratteristiche molecolaridella sostanza estranea Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia)Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia) La configurazione elettronicaLa configurazione elettronica La interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolareLa interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolare Slide 7 Gli Antidoti Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica Prof Guido Mannaioni
[email protected] Prof Guido Mannaioni
[email protected] Slide 8 Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica. Emergenze tossicologiche Slide 9 Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo. An antidote is a substance which can counteract a form of poisoning. The term ultimately derives from the Greek αντιδιδοναι antididonai, "given against". The antidotes for some particular are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract produced by certain species of,, and other venomous animals The antidotes for some particular toxins are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting antibodies from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract poison produced by certain species of snakes, spiders, and other venomous animals Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo. An antidote is a substance which can counteract a form of poisoning. The term ultimately derives from the Greek αντιδιδοναι antididonai, "given against". The antidotes for some particular are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract produced by certain species of,, and other venomous animals The antidotes for some particular toxins are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting antibodies from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract poison produced by certain species of snakes, spiders, and other venomous animals AntidotismoAntidotismo Slide 10 Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo). Slide 11 Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno: Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag.84-85 Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese … …trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte… MitridateMitridate Slide 12 Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco. Slide 13 AntidotismoAntidotismo Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare lassorbimento lassorbimento lazione lesiva sui parenchimi lazione lesiva sui parenchimi le alterazioni funzionali indotte dai veleni le alterazioni funzionali indotte dai veleni lassorbimento lassorbimento lazione lesiva sui parenchimi lazione lesiva sui parenchimi le alterazioni funzionali indotte dai veleni le alterazioni funzionali indotte dai veleni Slide 14 Basi della terapia antidotale Slide 15 ANTIDOTO UNIVERSALE CARBONE ATTIVATO PER OS (problemi nelle eventuali analisi di laboratorio sul contenuto gastrico) OLIO DI VASELLINA per intossicazioni con sostanze molto liposolubili (benzina, trielina) Slide 16 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 17 ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Naloxone overdose da oppioidi Flumazenil overdose da BDZ Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Naloxone overdose da oppioidi Flumazenil overdose da BDZ Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Meccanismi di azione degli antidoti Slide 18 ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 19 METALLO + AGENTE CHELANTE COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione K1K1 K1K1 K2K2 K2K2 [COMPLESSO CHIMICO] [METALLO] X [AGENTE CHELANTE] = K Antidoti che agiscono chimicamente: CHELANTI Slide 20 Antidoti che agiscono chimicamente: chelanti 2Na + L'edetato calcico disodico (CaNa 2 EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale: I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame. I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame. Slide 21 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 22 Antidoti che agiscono chimicamente: Anticorpi monoclonali H=heavyL=lightV=variableC=constantH=heavyL=lightV=variableC=constant Slide 23 Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interi Rapida distribuzione Rapida distribuzione Ampio volume di distribuzione Ampio volume di distribuzione Rapida escrezione renale Rapida escrezione renale Minor potere immunogeno Minor potere immunogeno Rapida distribuzione Rapida distribuzione Ampio volume di distribuzione Ampio volume di distribuzione Rapida escrezione renale Rapida escrezione renale Minor potere immunogeno Minor potere immunogeno Slide 24 Clin. Sci. (1998) 95, 3-17 Slide 25 Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo anticorpi anti-colchicina: un progresso anticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo anticorpi anti-colchicina: un progresso anticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Immunoterapia: successi, fallimenti e promesse nel 2003 Chantal Bismuth, 1997 Slide 26 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 27 L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un precursore meno tossico deprimente del SNC, acidosi metabolica (acido formico), tossicità per la retina, fegato e SNC CH 3 CH 2 OH ADH CH 3 CHO ALDH CH 3 COOH CH 3 OH HCHO HCOOH Metanolo: Etanolo-----acetaldeide------acido acetico Metanolo----formaldeide-----acido formico retinolo retinene Slide 28 Emergenza tossiche da metanolo Italia, 1986 2222?????? Atlanta, 1951 4141323323 Berlino, 1911 7272163163 Luogo, data N° morti N° casi Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo Slide 29 Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenze Febbraio-Maggio 1986: 19 pz Trattamento specifico 19 pz Trattamento specifico 15 pz Vino non disponibile Vino disponibile 11 pz nessun trattamento 11 pz nessun trattamento 4 pz trattamento specifico 4 pz trattamento specifico Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml * * 34 pazienti Slide 30 intossicazione acuta da metanolo Stadio I: lievi alterazioni di depressione e/o eccitazione a livello del SNC Stadio II: acidosi metabolica dopo circa 8/10 h dallingestione (il metanolo ha lento metabolismo comparato allEtOH) con riduzione del pH arterioso e caduta dei bicarbonati Stadio III: stadio dei sintomi lesionali con, a 12/24 ore, nausea vomito, dolori addominali, vertigini, cefalea, disturbi del visus; frequente la pancreatite acuta Stadio IV: sindrome lesionale conclamata con midriasi, edema della papilla ottica, cecità, ipotermia, convulsioni, coma. Stadio I: lievi alterazioni di depressione e/o eccitazione a livello del SNC Stadio II: acidosi metabolica dopo circa 8/10 h dallingestione (il metanolo ha lento metabolismo comparato allEtOH) con riduzione del pH arterioso e caduta dei bicarbonati Stadio III: stadio dei sintomi lesionali con, a 12/24 ore, nausea vomito, dolori addominali, vertigini, cefalea, disturbi del visus; frequente la pancreatite acuta Stadio IV: sindrome lesionale conclamata con midriasi, edema della papilla ottica, cecità, ipotermia, convulsioni, coma. Slide 31 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 32 Inibitori delle Acetilcolinesterasi Agenti Organofosforici e Gas Nervini CarbamatiCarbamati Fisostigmima, Piridostigmina Reversibili Irreversibili Lentamente reversibili Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico Slide 33 Meccanismo di azione della AChE e inibitori Slide 34 Agenti nervini Agenti organofosforici inibitori irreversibili delle acetilcolinesterasi caratterizzati da una estrema rapidità di azione. SARIN (Codice NATO GB) SOMAN (Codice NATO GD) TABUN (Codice NATO GA) VX Slide 35 Agenti nervini I Gas Nervini possono essere rilasciati per dispersione aerea, attraverso proiettili di artiglieria binari oppure durante bombardamento aereo. I Gas Nervini vengono rapidamente assorbiti attraverso le mucose e la cute ed agiscono in pochi minuti. Una volta liberati permangono nell'ambiente per meno di 24 ore mentre il VX è in grado di permanere nell'ambiente per settimane. Slide 36 Agenti nervini Sintomatologia Lacrimazione Scialorrea Disturbi visivi Diarrea Broncorrea Convulsioni Coma Morte per insufficienza respiratoria Coma Morte per insufficienza respiratoria Perdita di coscienza Spasmo bronchiale Slide 37 Metropolitana di Tokyo 1995 5 litri di Sarin in soluzione acquosa al 30% 5 litri di Sarin in soluzione acquosa al 30% Effetti 12 morti (0.24%), 640 ricoveri ospedalieri, 5000 richieste di assistenza sanitaria in 2 ore 12 morti (0.24%), 640 ricoveri ospedalieri, 5000 richieste di assistenza sanitaria in 2 ore 100 intossicazioni tra medici e paramedici intervenuti sul luogo dell'attentato o contaminati in pronto soccorso Scorte antidotali carenti Slide 38 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Slide 39 Intossicazione da paracetamolo Il Paracetamolo è un analgesico ed un antipiretico, Lintossicazione da paracetamolo (od acetaminofene) è frequente, ma raramente grave Prototipo di tossicità lesionale: fase iniziale asintomatica seguita da danno epatico ritardato Rischio principale: epatite citolitica insufficienza epatocellulare e coma epatico in 3-5 gg Il Paracetamolo è un analgesico ed un antipiretico, Lintossicazione da paracetamolo (od acetaminofene) è frequente, ma raramente grave Prototipo di tossicità lesionale: fase iniziale asintomatica seguita da danno epatico ritardato Rischio principale: epatite citolitica insufficienza epatocellulare e coma epatico in 3-5 gg Slide 40 Intossicazione da paracetamolo POSOLOGIA STANDARD BAMBINO: 10-15/mg/Kg/dose, ogni 6h (si consiglia di non superare i 90mg/Kg/die, ovvero 15mg/Kg/dose) ADULTO: 500mg/dose, ogni 6h Dosi tossiche Adulto 150 mg/kg (una dose singola di 6 g è comunque considerata tossica) Bambino 150 mg/kg POSOLOGIA STANDARD BAMBINO: 10-15/mg/Kg/dose, ogni 6h (si consiglia di non superare i 90mg/Kg/die, ovvero 15mg/Kg/dose) ADULTO: 500mg/dose, ogni 6h Dosi tossiche Adulto 150 mg/kg (una dose singola di 6 g è comunque considerata tossica) Bambino 150 mg/kg Slide 41 Intossicazione da paracetamolo Assorbimento: rapido e completo attraverso il tratto GI Cmax: si raggiunge in 30-60 minuti Vd: circa 1L/Kg Metabolismo: è essenzialmente epatico con formazione di metaboliti glicurono-coniugati; una minima parte viene trasformata in un composto attivo (metabolita arilato, N-acetil-para- benzochinonimina) neutralizzato dal glutatione ridotto Escrezione: i metaboliti vengono escreti a livello renale Emivita: è di circa 2h, ma può prolungarsi in caso di overdose Assorbimento: rapido e completo attraverso il tratto GI Cmax: si raggiunge in 30-60 minuti Vd: circa 1L/Kg Metabolismo: è essenzialmente epatico con formazione di metaboliti glicurono-coniugati; una minima parte viene trasformata in un composto attivo (metabolita arilato, N-acetil-para- benzochinonimina) neutralizzato dal glutatione ridotto Escrezione: i metaboliti vengono escreti a livello renale Emivita: è di circa 2h, ma può prolungarsi in caso di overdose Slide 42 Intossicazione da paracetamolo 65% 35% Slide 43 Tossicità da paracetamolo Il composto attivo ( METABOLITA INTERMEDIO ARILATO) viene neutralizzato dal glutatione ridotto; a dosi tossiche di paracetamolo, la capacità neutralizzante del glutatione ridotto viene saturata e si verifica la necrosi cellulare Dosi tossiche di paracetamolo possono essere raggiunte, in adulti e bambini: in seguito ad una singola somministrazione per assunzioni ripetute troppo ravvicinate la dose tossica di paracetamolo è di 150mg/Kg nelladulto, lepatotossicità si verifica generalmente per dosi superiori ad 8-10g, anche se viene riportata tossicità epatica per una dose singola di 6g. Il composto attivo ( METABOLITA INTERMEDIO ARILATO) viene neutralizzato dal glutatione ridotto; a dosi tossiche di paracetamolo, la capacità neutralizzante del glutatione ridotto viene saturata e si verifica la necrosi cellulare Dosi tossiche di paracetamolo possono essere raggiunte, in adulti e bambini: in seguito ad una singola somministrazione per assunzioni ripetute troppo ravvicinate la dose tossica di paracetamolo è di 150mg/Kg nelladulto, lepatotossicità si verifica generalmente per dosi superiori ad 8-10g, anche se viene riportata tossicità epatica per una dose singola di 6g. Slide 44 Tossicità da paracetamolo: fattori influenzanti QUANTITA INGERITA DOSE ASSORBITA ATTIVITA DEI SISTEMI DI GLICURONO E SULFOCONIUGAZIONE ATTIVITA DEL SISTEMA OSSIDATIVO MICROSOMIALE RISERVE DI GLUTATIONE EPATICO QUANTITA INGERITA DOSE ASSORBITA ATTIVITA DEI SISTEMI DI GLICURONO E SULFOCONIUGAZIONE ATTIVITA DEL SISTEMA OSSIDATIVO MICROSOMIALE RISERVE DI GLUTATIONE EPATICO Slide 45 Tossicità da paracetamolo: quadri clinici FASE I (ENTRO 12-24h DALLINTOSSICAZIONE) Nausea, vomito, sudorazione, malessere generale FASE II (DOPO 12-72h) Dolore addominale quadranti superiori; inizio citolisi epatica (>AST-ALT, >Bilirubina, >AST-ALT, >>Bilirubina, Bilirubina, >AST-ALT, >>Bilirubina,