Glucolipotoxicidad, Distribución Lipídica, Sindrome Metabólico Cynthia De la Cruz Guillermo Correa Miguel Cordero Glucotoxicidad & Lipotoxicidad Cynthia M. De la Cruz • La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son conceptos, relacionados con la diabetes mellitus (DM), que han aparecido en la última década y que tienen grandes implicancias en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Glucotoxicidad • En 1940 Haist, Campbell y Charles Best, sugirieron la teoría de la glucotoxicidad, al hacer experimentos en perros • 50 años después, en 1990, el término fue acuñado por Rossetti al realizar estudios en ratas tratadas con florizina • 2 años más tarde Yki Jarvinen, utilizando clamp hiperglicémico demuestra en diabéticos tipo 1 toxicidad por la glucosa. Glucotoxicidad: definición • Efectos adversos que produce la hiperglicemia crónica sobre las estructuras celulares y sus funciones. • Los niveles moderados y altos de glucosa mantenidos en el tiempo inducen resistencia a la insulina y disminución progresiva de la secreción de la hormona. • La glucotoxicidad disminuye la secreción de insulina y produce una menor acción de la hormona (resistencia a la insulina). • La hiperglicemia de ayuno es consecuencia de la formación de glucosa en el hígado por neoglucogénesis, también se pierde la regulación de la glicemia postprandial, porque en el músculo no hay captación de glucosa y, además, se continúa absorbiendo en el intestino. Todas estas situaciones se producen a pesar del ambiente hiperglicémico. Mecanismos: Resistencia a la insulina • Se han postulado tres mecanismos para explicar cómo la hiperglicemia produciría resistencia a la insulina: – a) Disminución de la síntesis y actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT 4) en el músculo. La glucosa requiere de un transportador, de naturaleza proteica, para entrar a las células; frente a la hiperglicemia, el organismo reacciona formando un menor número de "carriers" o disminuyendo su actividad. – b) Aumento de la vía de la glucosamina. Se ha demostrado in vitro, que al incubar células de fibroblasto con glucosamina in vivo, al infundir este sustrato a ratas, que la glucosamina produce resistencia a la insulina y déficit de secreción, por disminución de los transportadores de glucosa, GLUT 4 en el músculo y GLUT 2 en la célula beta. En el metabolismo normal, 2 a 3% de la glucosa se degrada a través de la formación de glucosamina; en los estados de hiperglicemia esta vía está muy aumentada, lo que explica que se produzca a través de este mecanismo toxicidad por la glucosa. – c) Glicosilación de los transportadores. El ambiente crónico con niveles moderados o altos de glucosa produce unión de la glucosa a los amino terminales de las proteínas, fenómeno llamado glicosilación o más correctamente glicación, esta unión química, cambia la estructura de las moléculas alterando sus funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa, con una menor captación de glucosa en los tejidos periféricos. Mecanismos: Acción tóxica de la Glucosa Secreción Insulínica • Se han propuesto cinco mecanismos que podrían explicar la acción tóxica de la glucosa sobre la secreción insulínica: – a) La hiperglicemia, por regulación negativa produciría una disminución del transportador de glucosa GLUT 2, en la célula beta; éste es el más aceptado. – b) Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formación de inositidos fosfatos, que participan en la secreción insulínica al aumentar el nivel de calcio intracelular. – c) La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendrían un efecto negativo (down regulation), frenando la síntesis de la hormona. – d) Aumento de radicales libres, la glucosa actúa como un radical libre produciendo citotoxicidad. – e) Glicosilación de insulina, que disminuiría la acción de la hormona, este último mecanismo es el menos fundamentado. Desensibilización de la glucosa • Robertson en 1994 propone el término "desensibilización de la glucosa", que para él sería un concepto diferente al de toxicidad. • En relación a la secreción de insulina, en la célula beta, la hiperglicemia crónica (glucotoxicidad), provoca daños estructurales irreversibles, en cambio la desensibilización –-hiperglicemia temporal- produciría sólo trastornos funcionales, los que se pueden revertir. Mecanismos – desensibilización glucosa • Este mismo autor, ha propuesto para estos conceptos los siguientes mecanismos: Lipotoxicidad • En 1963 Randle plantea la hipótesis que el aumento de los ácidos grasos libres (AGL) -productos de la degradación de los triglicéridos del tejido adiposo-debido a la falta de insulina o de su acción, producirían resistencia a la insulina; es así como propone el ciclo glucosa-ácidos grasos, conocido actualmente como ciclo de Randle. • Posteriormente, Unger en 1995, en base a estudios en animales, da a conocer el concepto de lipotoxicidad, definiéndolo fundamentalmente como una inhibición de la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL. • Boden, a quien se le debe los mayores aportes en el conocimiento de la lipotoxicidad, estableció en 1997, en humanos, que la relación entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, es a través de los niveles aumentados de AGL. • En la relación de los AGL con la secreción insulínica se da una situación paradojal, similar a lo que sucede con la glucosa, hasta un determinado nivel los AGL son un estímulo secretorio, cuando se excede este límite se produce una frenación de la liberación de insulina. Lipotoxicidad y menor secreción insulínica. Mecanismos: el aumento de ácidos grasos libres produce disminución de malonil Coenzima A (malonil CoA) y de los derivados acilos de la Coenzima A necesarios para la liberación de insulina. Cipriani (Fronzo) • Hiperglicemia – Disminución del efecto de las incretinas (GLP1 Intestino) – Disminución en la secrecion de insulina (páncreas) – Incremento de la Lipolisis – Incremento de la reabsorción de glucosa (riñón) – Disminución de la captación de glucosa (músculo) – Disfunción en los neurotransmisores (cerebro Aumenta el Apetito. – Incremento en la gluconeogenesis (hígado) – Células Alfa – Incremento en la secreción de glucagon y disminución de insulina. Mecanismo de destrucción de células B en DM 1 y 2 que confluyen a través de estrés para provocar apoptosis. Diabetes Tipo 1 Diabetes Tipo 2 • Citoquinas – Aumento NF-kB/STAT 1 • Glucolipotoxicidad – Medidadores Iniciales Aumento Estrés RE, Aumento JNK, Disminución AMPK, Aumento ROS, Aumento Disfunción mitocondrial – Aumento Apoptosis – Disminución Regeneración? Disminución masa de células B Contribución de diferentes mecanismos a la masa de células B en el adulto Prolifereación (Aumento secreción de insulina) Masa de células B en el adulto Neogenesis ??? Apoptosis Rutas bioquímicas a través de las cuales la hiperglicemia puede dar lugar a stress oxidativo que culmina en disfunción de las células B Hiperglicemia crónica Fosforilación oxidativa Metabolismo del sorbitol Metabolismo de hexosamina PKC activa por DAG Formación de enediol Glicosilación y Metiglioxal Especies Reactivas de Oxígeno Stress oxodativo Capacidad reducida de las encimas antioxidantes: -Superoxido dismutasa -Catalasa -Peroxidasa de glutation Aumento Disfunción de células B Adenosina monofosfato kinasa GLUCOSA ACETYL-COA SINTESIS ACIDOS GRASOS MALONYL-COA ACETYL-COA CERAMIDA FACoA CPT OXIDACION CO2 ROS SREBP1 c PPAR ESTERIFICACION DAG, TG Glicerol Exceso de Glucosa Disminución AMP + ACC Inactividad Citrato Malonyl-CoA Activación AMPK Citrato Deprivacion de Glucosa Contraccion Muscular Adiponectin, leptin, TZDs, Metformina ? Deficit de Glucosa, Hipoxia, isquemia AMP Aumenta Ejercicio, Stress oxidativo + AMPKK AMPK Aumenta Fosfatasas >producción de ATP >oxidación de acidos grasos >transporte de Glucosa al músculo >Glicolisis (corazón) < en el uso de ATP Acidos Grasos, TG, Colesterol y síntesis proteica Gluconeogenesis Transporte iónico AMPK • Su Aumento: – – – – – – – – – – Bloquea la Síntesis de DAG, TG Bloquea la Lipolisis (adiposito) Bloquea la Sintesis de ceramida (SPT) Bloquea la Expresión Genetica (SREBP1c) Bloquea el Stress Oxidativo Bloquea la Activación de NF-kB (factor inflamatorio) Protége contra la Disfunción Mitocondrial Activa las enzimas oxidativas en mitocondrias Favorece la oxidación de acidos grasos (ACC, MCD) Favorece el transporte de glucosa. Obesidad/Dieta Inactividad Genetica Adiponectina, Leptina, TZDs, metformina Alteración MalonilCoA/AMP Ejercicio Ingesta calorica pobre Hipertension Miopatias Diabetes Sindrome Metabolico Esteatosis hepatica Y NASH Arterioesclerosis, Enf. Coronaria Dislipidemia Resistencia a Insulina RE • El Reticulo Endoplasmático juega un papel muy importante en la síntesis de proteínas (doblamiento o desdoblamiento) Tiene una relación directa con el núcleo de la célula. • Cuando hay una sobredemanda sobre el núcleo, encargado de sintetizar las chaperonas (proteínas) que acompañan a los polipeptidos que van a ser procesados dentro del RE, la producción de chaperonas puede comenzar a fallar, provocando que entren peptidos o polipeptidos al interior del núcleo que no serán procesados adecuadamente, estos difunden al exterior y son depositados en los tejidos de manera anormal. (Amiloidosis – DM2 Crónica) • Las células comienzan a emitir informes de lo que esta ocurriendo al nucleo, disminuyendo este la sintesis de BCL2 (protege de apoptosis) Mitocondria: ATP Gradiente Electroquimico • Hay ciertas proteínas que perforan la membrana, perdiendose la capacidad de generar el gradiente electroquimico, perdiendose energia; provocando alteraciones en la secreción de insulina y finalmente la muerte celular de la célula B. Ciclo Glicerolipidos / Acidos Grasos Libres • Previene la esteatosis celular en presencia de hiperlipidemia e hiperglicemia porque permite: – Desintoxicación de los lípidos vía lipolisis y beta oxidacion de Acidos Grasos Lires que son liberados de las células como CO2. – Detoxificación de la glucosa al convertir los carbonos de esta en glicerol que se escapa porque la mayoria de los tejidos tienen muy poca gliceroquinasa. – Consumo de exceso de energía porque es un ciclo que genera indirectamente calor y CO2 de nutrientes que son calorigénicos – Producción de AMP y activación de AMPK, enzima sensora de energia y cuya activación genera incremento en la oxidación de glucosa y grasa. Rapamicina (ATB) • Bloquea la acción de proteínas que tienen efecto sobre la proliferación celular y traducen la sintesis proteica. • Factores de Crecimiento y la Insulina actuan activando mTOR, que sensa la entrada de amino acidos y glucosa al organismo a traves de la cantidad de ATP que se acumula dentro de la célula. Miguel Cordero TX SINDROME METABOLICO GUILLERMO CORREA ALVAREZ EVOLUCION 1923, Kylin : gota, hipertensión e hiperglicemia 1966, Welborn: hipertensión arterial e hiperinsulinemia 1985, Reaven : SINDROME X Síndrome plurimetabólico Síndrome aterotrombótico Síndrome de resistencia a la insulina Cuarteto de la muerte SINDROME METABÓLICO SINDROME METABOLICO OBJETIVO: 1.-Desarrollo de diabetes mellitus 2.-Aparición de eventos cardiovasculares Prevención de: TRATAMIENTO “A LA CARTA” Estados Unidos: ~21.8 a 23.7% de la población 47 millones pacientes SINDROME METABOLICO SINDROME METABOLICO ENTIDAD CLÍNICA HETEROGÉNEA REPRESENTADA POR LA CONCURRENCIA DE DESÓRDENES METABÓLICOS Y VASCULARES QUE SON FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO ECV Y DM2 SM: definición sedentarismo OBESIDAD CENTRAL DIABETES hiperinsulinemia ECV hiperalimentación DISLIPIDEMIA isulinorresistencia ESTADO PROINFLAMATORIO ESTADO PROTROMBÓTICO HTA genética ambiente CRITERIOS DE DX OMS (1999) Resistencia insulínica o DM2/ITG/GBA y 2 ó + de - HTA≥140/90 mmHg - Dislipemia: TGC≥ 150 mg/dl ó cHDL