Formulasi Dan Evaluasi Tablet Bilayer Floating Pada Metoprolol Tartrat

FORMULASI DAN EVALUASI TABLET BILAYER FLOATING PADA METOPROLOL TARTRAT Priti Tagde*1, Nidhi Jain*2, A.K Pathak*2 1* Department of Pharmaceutics, Barkatullah University Bhopal 2* Department of Pharmacognosy, Barkatullah University Bhopal a. Abstrak Objek penelitian baru-baru ini adalah mengembangkan tablet dua lapisan pada Metoprolol tartrat menggunakan pati disintegran untuk lapisan pelepasan yang cepat dan polimer HPMC K untuk lapisan penahan. Studi disolusi in vitro menguji di Farmakope India aparatus test disolusi II (metode dayung). Formulasi memberikan efek ledakan awal untuk menyediakan dosis pemuatan pada obat yang diikuti pelepasan lambat selama 12 jam dari lapisan tahanan pada tablet penahan matrix. Studi pelepasan in vitro pada tablet ini mengindikasikan lepas lambat untk Metoprolol tartrat dan diikuti pelepasan orde 0 dan 95% dalam 24 jam in vitro dan ini mengikuti difusi Fickian. 1. Perkenalan Administrasi oral merupakan rute administrasi obat paling serbaguna, tepat dan biasanya untuk aksi sistemik. Tentu, untuk sistem lepas lambat, rute administrasi secara oral telah lebih banyak menerima perhatian dan sukses karena fisiologi gastrointestinal lebih fleksibel dalam bentuk sediaan obat dari rute lainnya. Pengembangan rute pelepasan obat yang dikontrol memerlukan pengertian dari tiga aspek : (1) fisiologi gastrointerstinal (2) sifat fisikokimia suatu obat (3) karakteristik sediaan obat. Sistem lapisan meliputi sistem pembangkitan gas, sistem noneffervescent, dan sistem pembentukan rakit. Dalam keadaan tertentu, memperpanjang retensi sistem penghantaran gastro diinginkan untuk mencapai efek terapeutik yang lebih baik pada substansi obat. Sebagai contohnya, obat yang diabsorbsi di bagian proksimal pada saluran gastrointestinal dan obat-obat yang kurang larut dalam atau didegradasi oleh pH basa mungkin akan berpengaruh pada perpanjangan retensi gaster. Sebagai tambahannya, untuk penghantaran obat lokal dan lepas lambat di perut dan intestinal kecil proksimal untuk perlakuan kondisi tertentu, memperpanjang retensi gaster pada separuh terapeutik mungkin memberikan keuntungan yang banyak termasuk meningkatkan bioavailabilitas dan efek terapeutik, dan kemungkinan pengurangan ukuran dosis dosis. Hal ini telah diusulkan bahwa availabilitas lokal yang diperpanjang pada agen antibakterial akan memperbesar keefektifannya dalam pengobatan Helicobacter Pylori yang berhubungan dengan peptik ulser. Retensi gaster yang dikontrol pada sediaan obat yang padat mungkin dicapai oleh mekanisme mukoadhesi, flotasi, sedimentasi, ekspansi, sistem modifikasi bentuk, atau oleh administrasi simultan pada agen farmakologi yang menunda pengosongan lambung. Ketika obat diformulasikan dengan polimer pembentuk gel, seperti turunan semisintetik selulosa, obat akan mengembang di cairan lambung dengan bulk density kurang dari satu. Metoprolol tartrat merupakan pemblok adrenergik beta-1, yang telah digunakan secara luas dalam pengobatan hipertensi, angina pektoris, feokromositoma dan aritmia jantung (1). Karena memiliki waktu paruh yang pendek, pasien bertanya secara rutin untuk mengambil Metoprolol tartrat dalam dosis harian terbagi, sekali setiap 6 atau 8 jam seperti administrasi obat berkali-kali mungkin mengurangi keluhan pasien dan efikasi terapeutik (2). Dalam tahun belakangan ini, formulasi lepas lambat Metoprolol tartrat telah tersedia dengan klaim bahwa formulasi ini mempertahankan beta adrenoreseptor yang diblok sepanjang waktu 24 jam dapt diberikan sehari sekali (3). Konsep tablet multilayer telah lama dimanfaatkan untuk mengembangkan formulasi lepas lambat seperti tablet yang memiliki lapisan pelepasan yang cepat dan mungkin mengandung dua atau tiga lapisan untuk mempertahankan pelepasan obat (4). Keuntungan farmakokinetik mempercayakan pada fakta bahwa pelepasan obat dari granul yang pelepasannya cepat berakibat pada kenaikan konsentrasi darah secara tiba-tiba. Bagaimanapun, level darah mempertahankan pada level yang tetap seperti obat yang dilepaskan dari granul lepas lambat. Diantara perbedaan polimer, HPMC K telah sukses digunakan untuk formulasi pelepasan matrixks lepas lambat yang tepat pada bahan-bahan yang berbeda. Studi baru-baru ini mengarah pada memformulasikan tablet dua lapis pada Metoprolol tartrat dengan lapisan pelepasan yang cepat menggunakan pati yang dapat larut dan sebuah lapisan pertahanan menggunakan polimer HPMC K. 2. Bahan-bahan dan Metode 2.1. Bahan-bahan : Metroplol tartrat diperoleh dari Astra Zeneca pharmaceuticals limited, (Bangalore India). Methocel k4000 dan k15000cp, natrium karboksimetlselulosa dan polivinilpirrolidin (PVP k30), pati yang dapat larut, magnesium stearat, talkum dan Laktosa disediakan oleh (CDH (P) Ltd, New Delhi). 2.2. Preparasi dosis pelepasan cepat : pertama, granul dengan loading-dose (seperti dosis cepat) disiapkan dengan mencampur MT, pati, PVP, dan laktosa menggunakan air sebagai zat pembasah. Granul-granul dikeringkan pada suhu 60°C selama 30 menit di sebuah oven dan lalu dicampur dengan talkum, sunset yellow, dan magnesium stearat (komposisinya telah ditunjukkan di tabel 1). 2.3. Preparasi dosis pelepasan yang dipertahankan : granul-granul yang mengapung mengandung Metoprolol tartrat disiapkan dengan mencampur zat aktif dengan eksipien seperti yang tunjukkan di tabel-1. Granul-granul lalu dikeringkan pada suhu 60°C selama 30 menit di sebuah oven dan lalu dicampur dengan talkum, sunset yellow, dan magnesium stearat (komposisinya telah ditunjukkan di tabel 2). Tepat 300 mg granul-granul yang mengapung dan 100 mg obat loading granul ditimbang dan dicetak menjadi tablet dua lapisan oleh mesin kompresi tablet single punch (Jyoti scientific industries, Gwalior.). 3. Karakterisasi serbuk Uji-uji berikut ini ditunjukkan utuk semua batches. 3.1. Bulk density Bulk density=M/Va Dimana, M = Massa serbuk yang diambil, Va= volume yang terlihat 3.2. Tapped density Tapped density=M/Vf Dimana, M= berat sampel serbuk yang diambil, Vf= volume akhir yang diketuk 3.3. Indeks kompresibilitas C.I= {(Df-Do)/Df}*100 Dimana, Do= Bulk density, Df= Tapped density 3.4. Rasio Hausner Rasio Hausner = Df/Do Dimana, Do = Bulk density, Df = Tapped density 3.5. Sudut henti Tan Ө = h/r Atau Ө = tan-1h/r Dimana, h = tinggi tumpukan, R = radius tumpukan dasar dan Ө = sudut henti 4. Evaluasi tablet dua lapis Metoprolol tartrat 4.1. Kekerasan : tablet ditempatkan diantara dua landasan pada hadness tester (Monsanto) dan peningkatan tekanan (kg). Skala hasil yang terlihat direkam untuk tekanan yang diperlukan untuk memecah tablet. Hasilnya ditunjukkan pada tabel-3. 4.2. Friabilitas : 20 tablet ditimbang dan ditempatkan di friabilitas Roche dan dirotasi pada 25 rpm selama 5 menit setelah pemutaran, tablet dibersihkan dan ditimbang kembali. Hasil yang diobservasi seharusnya tidak lebih dari 1%. Persentase friabilitas diukur dengan rumus : % F= {1-(Wt/W)}*100. Dimana, % F = Friabilitas dalam persentasi, W = Inisial berat tablet, Wt = berat tablet setelah pemutaran. Hasilnya ditunjukkan pada tabel 3. 4.3. Kandungan zat aktif : 5 tablet pada setiap batch diambil dan ditriturasi. Serbuk 100 mg ditimbang dan dipindahkan ke gelas kimia dan 0,1 N HCl ditambahkan lalu dikocok selama 5 menit dan terakhir 0,1 N HCl ditambahkan untuk menambahkan hingga volume tepat 100 mL dan larutan di sonikasi selama 15 menit dan disaring melewati kertas saring Whatman. Larutan dilarutkan dan absorbansi hasil larutan diukur secara spektrofotometri pada 275 nm menggunakan UV/Vis jasco V-530 dengan blanko 0,1 N HCl. Hasilnya ditunjukkan pada table 3. 4.4. Studi pelepasan in vitro : laju pelepasan tablet apung Metoprolol tartrat ditentukan menggunakan metode Farmakope India uji disolusi II (metode dayung). Uji disolusi dilaksanakan dibawah sink condition. Pada interval waktu yang tepat (0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,12 jam) 5 mL sampel diambil dari medium disolusi dan ditempatkan di media abru untuk mempertahankan volume konstan. Setelah pelarutan dan filtrasi, larutan sampel dianalisis menggunakan UV spektrofotometer pada 275 nm. Hasilnya dikalkulasi oleh metode persentasi kumulatif pelepasan obat . persentase pelepasan kumulatif pada batch yang bervariasi ditunjukkan pada tabel 4. 4.5. Waktu apung dan waktu jeda apung : waktu apung mengindikasikan waktu tablet bertahan dalam mengapung di permukaan pada medium disolusi dan waktu jeda apung adalah waktu yang diperlukan unutk mencapai permukaan medium disolusi. Waktu jeda apung pada variasi batch telah ditunjukkan pada tabel-4. 5. Pengolahan data Disolusi in vitro telah dikenal sebagai elemen yang penting dalam pengembangan obat. Beberapa model kinetik mendeskripsikan disolusi obat dari sedang dan pelepasan bentuk dosis yang dimodifikasi. Dalam kasus model Korsemeyer, n adalah konstanta kinetik, yang digunakan untuk mengkarakterisasi mekanisme transpor. Eksponen n menentukan mekanisme pelepasan yang diberikan pada tabel no 5. Dari persamaan diatas, nilai koefisien korelasi dan eksponensial (n) untuk formula yang berbeda telah dihitung untuk mengidentifikasikan mekanisme pelepasan obat dan ditunjukkan pada tabel no 6-9. 6. Hasil dan Diskusi Perbedaan model pada pengolahan data telah ditunjukkan diatas. Untuk menemukan mekanisme pelepasan obat dari semua formulasi tablet apung dua lapisan Metoprolol tartrat, data diolah menurut orde 0, orde pertama, Hukum Akar Kuadrat Higuchi dan pola persamaan Korsemeyer. Diindikasikan dengan jelas di tabel 6, nilai koefisien korelasi semua formulasi menunjukkan bahwa formulasi tidak mengikuti pola pelepasan orde 0, tetapi batch F1, F2, dan F6 menunjukkan orde 0 yang seimbang. Ketika data diplot menurut persamaan orde pertama, formulasi menunjukkan linearitas yang seimbang, dengan nilai koefisien korelasi diantara 0,812 sampai 0,983 (table no 6). Pada berbagai gradien, obat dilepaskan dan jarak untuk difusi ditingkatkan. Ini menjelaskan obat berdifusi pada laju komparatif yang lebih lambat sama seperti peningkatan jarak untuk difusi, yang dimaksudkan sebagai kinetika akar kuadrat atau kinetika Higuchi (tabel no 6). Di eksperimen ini, profil pelepasan in vitro obat dari semua plot menunjukkan linearitas tinggi (r2= 0.936 to 0.977). Ini merupakan proses pelepasan dibawah difusi obat melwati matriks polimer. Untuk mengonfirmasi mekanisme difusi, data dicocokkan ke persamaan Korsemeyer, formulasi F6; F7 (Table no 6) menunjukkan linearitas dengan nilai eksponen (n) antara 0,34,0,31. Nilai n ini mengindikasikan pasangan pada mekanisme difusi dan mengembang yang disebut Difusi Fickian. Kalorimetri Scan Differential Kalorimeteri Scan Differential pada obat dilaksanakan dengan memanaskan sampel dari 1000C to 2500C dengan laju pemanasan 100C/min dalam lingkungan nitrogen. Termogram yang diperoleh ditunjukkan pada figure 9-11. Kurva DSC pada Metoprolol tartrat murni ditunjukkan di suhu 1250C (fig1) sesuai pada titik leleh obat. Dalam percampuran fisik obat dan peak polimer untuk obat dan polimer masih observasi pada suhu 1270C (fig2). Analisis termogram menunjukkan tidak ada interaksi fisik antara obat dan polimer. Table No.1 Komposisi dosis langsung Komposisi Kuantitas (mg) Metoprolol tartrat 20 Pati yang dapat larut 5 polivinilpirolidon 4 Laktosa 63 Magnesium stearat 5 talkum 3 Table No.2 Komposisi dosis berkelanjutan Tabel No 3. Evaluasi dan Karakterisasi Serbuk Table no 4. Persentasi Pelepasan Kumulatif Table no 5. Nilai pelepasan eksponen (n) Tabel no 6. Koefisien korelasi (r2) pada model kinetika yang berbeda FiGURE 1 : Termogram DSC pada Metoprolol tartrat Fig 2 : termogram DSC pada formulasi Fig 3. Fotomikrograf SEM pada granul SR yang dioptimasi (CMG-25) menunjukkan morfologi permukaan setelah 0 jam, 2 jam, 6 jam, dan 12 jam pada studi disolusi 7. Ringkasan dan Kesimpulan Preparasi ditemukan untuk mengikuti transpor Fickian. Data dicocokkan pada persamaan Korsemeyer, formulasi F6;F7 (Tabel no 6) menunjukkan linearitas dengan nilai eksponen (n) diantara 0,34, 0,31 dan R2 ditemukan di 0,991 dan 0,992. Hasil secara keseluruhan menunjukkan bahwa bioavailabilitas oral Metoprolol tartrat ~50% karena metabolisme lintas pertama di hati dan karena degradasi di kolon. Bila bentuk sediaan MT bisa ditahan di perut selama mungkin, untuk mengeizinkan absorpsi maksimum, bioavailabilitas MT dapat ditingkatkan. Alasan dibalik pemilihan polimer HPMC dalah sistem hidrokoloid denstitas rendah-nya yang berkontak dengan air membentuk laposan hidrogel yang bertindak sebagai pembatas gel untuk sistem penghantaran obat, tapi itu akan gagal untuk melambatkan pelepasan obat melewati matriks karena kelarutannya dalam pH lambung. SCMC digunakan dengan kombinasi dengan HPMC untuk melambatkan pelepasan obat; kemampuan SCMC untuk melakukan ini mungkin karena kelarutannya yang rendah pada pH 1,2 sampai 3.