ECCITOTOSSICITÀ NEI SOGGETTI ASD Conferenza: Autism ONE - maggio 2008 Anju Usman, M. D. True Health Medical Center Naperville, Illinois www.emergenz A.

Slide 1 ECCITOTOSSICITÀ NEI SOGGETTI ASD Conferenza: Autism ONE - maggio 2008 Anju Usman, M. D. True Health Medical Center Naperville, Illinois www.emergenz A utismo.org Traduzione di Maria777 Slide 2 I nostri figli portano il carico di un mondo fisicamente ed emotivamente tossico! Predisposizione genetica Carico tossico materno Metalli pesanti Inquinanti ambientali Campi elettromagnetici Eccessivi stimoli sensoriali Stress e conflitti interni Fattori dietetici Microbi e biofilm Immunità – carico infiammatorio Slide 3 Impronta metabolica dei carichi tossici sul corpo Stress ossidativo –Mercurio (Tiomersal), Arsenico, piombo, alluminio –Deplezione di antiossidanti, Glutatione, e metallotioneina Disfunzioni mitocondriali –Markers elevati di stress ossidativo –Livelli anormali di ammonia, acido lattico, acito piruvico –Bassa carnitina Detossificazione danneggiata –Difetti della metilazione –Difetti della sulfatazione –Carenza di cisteina –Carenza di glutatione (GSH) Disfunzioni gastrointestinali –disbiosi (funghi, batteri nocivi, parassiti, virus) –malassorbimento –laldigestiuone (carenza di enzimi, sensitività IgG a certi cibi, peptidi urinari) –Enterocolite autistica/ iperplasia linfonodulare Sbilanciamento del sistema immunitario- infiammazioni –Citochine proinfiammatorie –Attivazione dei microglia –Sbilanciamento Th1/ Th2 –Diminuzione dellattività delle cellule killer –Markers elevati di autoimmunità Slide 4 Che cosa esaattamente ha causato i sintomi di mio figlio,tali da diagnosticarlo autistico? Stereotipie vocali/ mantenimento degli schemi/ ripetitività/ è in grado di parlare ma non usa il linguaggio/ comportamenti rigidi/ linguaggio scritto/ stitichezza/ansia/OCD/ tic motori Diagnosi di… Infezioni croniche Streptococchi Virus Glutamato Ammonia Mercurio Alluminio piombo Pesticidi Additivi al vaccino (frammenti virali) Tutto ciò determina eccitotossicità nel cervello!!! Slide 5 Leccitotossicità è il processo patologico attranerso cui le cellule nervose vengono danneggiate e uccise da glytamato e sostanze analoghe. Questo accade quando i recettori a causa dei neurotrasmettitori eccitatori del glutamato come il recettore NMDA e lAMPA sono iperattivati. Le eccitotossine quali NMDA e acido cainico che si legano a questi recettori, così come alti livelli di glutamato, determinano eccitotossicità permettendo as alti livelli di ioni di calcio (Ca2+) di entrare nelle cellule. Ca2+ attiva un certo numero di enzimi, quali fosfolipasi, endonucleasi e proteasi quali il calpain. Questi enzimi vanno a danneggiare le strutture cellulari quali il citoscheletro, le membrane il DNA. La tossicità del glutamato è già stata osservata da D.R.Lucas e J.P.Newhouse nel 1957: dare del cibo contenente monosodio glutamato a cavie distrugge I neuroni negli strati profondi della retina. Nel 1969 John Olney scoprì che il fenomeno non si limitava alla retina ma si estendeva al cervelllo econiò il termine eccitotossicità. Leccitossicità si determina anche a causa di sostanze prodotte dallorganismo quali le eccitotossine endogene. il glutamato rimane la principale eccitossina cerebrale nei mammiferi, oltre che il neurotrasmettitore eccitatorio principale. Uno dei maggiori danni causati dai ioni di calcio nel ditosol cellulare è lapertura dei pori di permeabilità mitocondriale, dei pori situati nella membrana mitocondriale che si aprono appunto quando gli organelli assorbono troppi ioni di calcio. Questo può determinare il rilascio di una proteina che provoca apoptosi. Slide 6 Eccitotossicità (eccesso di neurotrasmissione eccitatoria) –Causa atrofia cerebrale –Perdita di neuroni –Rende il cervello più sensibile alle tossine –neuroinfiammazione –Produzione di pcitochine proinfiammatorie Aumento di TNF alfa Aumento di IL-1, IL-6 –Squilibrio del sistema immunitario cerebrale Attivazione dei microglia –comportamento malato da: Russell Blaylock, Vaccines, Neurodevelopment, and ASD Slide 7 Comportamento malato Come ci si sente quando si è malati cronicamente???? IRREQUIETO IRRITABILE SONNO DISTURBATO AFFATICATO DIFFICOLTà DI PENSARE… DA: Russell Blaylock, Vaccines, Depression and Neurodegeneration Slide 8 ATTIVAZIONE DEI MICROGLIA MICROGLIA A RIPOSO Favoriscono lo sviluppo cerebrale Proteggono le cellule cerebrali MICROGLIA ATTIVATI Citochine infiammatorie Radicali liberi Perossidazione lipidica Produzione di glutamato Acido quinolico Slide 9 autismo e sistema immunitario Non è ancora chiaro quando i microglia e gli astroglia si attivino nel cervello dei pazienti con autismo. La risposta gliale nellautismo potrebbe far parte di reazioni intrinseche, primarie, come risultato di siturbi nella funzione gliale onella interazione neuronale-gliale durante lo sviluppo del cervello. Oppure potrebbe essere un evento secondario, risultato di infezione o azioni di tossine nel periodo di sviluppo pre o post-natale del sistema nervoso centrale. Tuttavia, le scoperte di questo studio fanno luce sul processo neuroimmunologico nellautismo e forniscono una serie di approcci diversi nella diagnosi e nel trattamento di questo disordine neurologico debilitante. Le foto A e C, di pazienti con autismo, mostrano un aumento delle cellule glia. Questo aumento potrebbe essere un segno della risposta neuroimmunologica al disordine autistico. © 2005 Pardo et al. Slide 10 Lattivazione dei microglia dura un paio di giorni… ma se linsulto persite può durare ANNI I vaccini causano attivazione dei microglia, sopratutto nei casi di + vaccinazioni, unattivazione che dura ANNI Da: Russell Blaylock, Vaccines, Depression and Neurodegeneration Slide 11 Sistema immunitario attivatoInfezionetossine acidosi CalcioGlutamatoammonia infiammazione Attivazioneimmunitaria Una volta chge il sistema è attivato questa condizione persiste. Questo sbilnciamento immunitario continuo determina autoimmunità nellorganismo e attivazione dei microglia nel cervello Slide 12 Il principale recettore eccitatorio N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) e il canale di ioni di calcio ad esso associato sonoi attivati da GLUTAMATO e dal co-antagonista GLICINA. Slide 13 Omeostasi del calcio Il calcio è il più importante 2° messaggero Strettamente regolato e dipendente dalle scorte VGCC- canale Voltage Gated del calcio –Tipo L (LTCC) sistema nervoso centrale sistema immunitario Tratto intestinale orecchio interno Sintomi di omeostasi del calcio anomala –eccitazione/ iperattività / comportamenti autostimolatori –Problemi al tono e alla coordinazione muscolari –Problemi di motilità gastrointestinale –Disturbi visivi –Sensibilità uditiva –Eventi quali: calcoli renali, fratture, eccesso di ossalati. Da:Central Role of Voltage Gated Calcium Channels and Intracellular Calcium Homeostasis in ASD N.B.S. Lozac Feb. 2007 Slide 14 Effetti di una omeostasi del calcio anomala su: Neurotrasmettitori –Diminuzione della nicotina acetilcolinica, Increased Glutamate, Decreased Dopamine Sistema endocrino-ormoni –Compromessi: insulina, ossitocina, vasopressina, melatonina, cortisolo, IGF1 Sistema immunitario- infiammazione –Attivazione microglia,predominanza Th2, citochine proinfiammatorie –I virus inducono soppressione immunitaria Muscolatura liscia e vascolare Apparato gastrointestinale –Aumento degli acidi gastrici, motilità anomala, aumento del rilascio di insulina, fosfolipasi C Membrane –Diminuzione del colesterolo Mitocondri –Eccessiva scorta di calcio che inibisce la fosforilazione ossidativa>>> produzione di energia carente e aumento del ROS (reactive oxygen species) Stress ossidativo –Interazione incrociata tra Calcio e ROS (radicali liberi) (perossido, ossido nitrico, superossido) –Danno alle cellule dellendotelio Problemi motori - sensoriali Central Role of Voltage Gated Calcium Channels and Intracellular Calcium Homeostasis in ASD N.B.S. Lozac Feb. 2007 Slide 15 Indicatori potenziali di unomeostasi del calcio anomala Diminuzione degli antiossidanti Aumento dei pro-ossidanti Aumento di Ca+2 intro- e extra- cellulare Aumento di calcio ionizzato, alti livelli di Ca+2 nei capelli Elevata osteocalcina Elevata fosfatasi alcalina (isoenzimi-ossa) CO2 elevata Bassa vitamina D Ossalati urinari elevati ipoglicemia Slide 16 Come trattare leccitotossicità 1.Evitare le eccitotossine / attenzione alla dieta 2.Utilizzare modulatori del glutamato 3.Aumentare gli antiossidanti 4.Eliminare le tossine 5.Identificare e trattare le infezioni croniche 6.Alcalinizzare lintestino 7.Limitare leccesso di calcio, ammonia, e glutamato 8.Supportare la produzione di ATP e I mitocondri 9.Fornire adeguato supporto alla metilazione 10. Anti-infiammatori naturali Slide 17 Evitare eccitotossine Sostanze causano un eccesso di neurotrasmissione eccitatoria nel cervello. uneccitazione eccessiva può determinare attivazione microgliale e infiammazione cronica al cervello. Cosa le causa? Infezioni croniche Pesticidi Metalli pesanti Glutamanto/MSG sulfiti/ solfuro di idrogeno nitrati Propionati Benzoati Slide 18 Cause scatenanti Glutamato –Monosodio glutamato(MSG) –Proteine idrolizzate –Amidi modificati –Aromi naturali –Piselli, funghi, pomodori –Formaggio parmigiano –Eccessive proteine Eccesso di calcio Ecceso di ammonia Eccesso di sulfiti/ solfuro di idrogeno piombo Alluminio Mercurio EMF Slide 19 Modulatori del glutamato –Magnesio –Antiossidanti –Leucina, Isoleucina, e lisina –Picogenolo –Rosmarino, melissa citronella –Scutellaria, Camomilla –Taurina –GABA –L- Teanina –Vitamina K –Gingko biloba –Silymarin –Curcumina, quercetina –Namenda (farmaco utilizzato per lAlzheimer) –Minociclina (antibiotico) Slide 20 Anti-ossidanti La formazione di troppi radicali liberi e uno stato antiossidante inadeguato è il motivo principale di un danno eccitotossico Radicali liberi(ROS), inclusi superossido, perossido,idroxil e peroxinitrite sono generati attraverso i canali delle prostaglandine infiammatorie / leucotriene da un eccesso di calcio intracellulare Questi radicali liberi possono dannegiare o distruggere virtualmente ogni biomolecola cellulare: proteine, acidi grassi, fosfolipidi, glicoproteine, DNA>>>portando al danno o alla morte cellulare Sebbene la vitamina C ed E siano i due principali antiossidanti, le cellule del cervello possono concentrare i livelli della vit.C in misura 100 volte maggiore che nel sangue Vitamina C, E, acido alfa-lipoico e Coenzima Q10 e NADH agiscono in sinergia. Uno dei modi con cui le eccitossine danneggiano i neuroni è intaccando i livelli di glutatione intracellulare. La combinazione di vit.E e idebenone può fornire una completa protezione antiossidante ai neuroni nonostante i bassissimi livelli di glutatione causati dallazione eccitotossica del glutamato. Slide 21 Fitonutrienti antiossidanti Prugne Mirtilli More Fragole Ribes Lamponi Melagrana Susine Arance Uva Ciliege Kiwi Uva bianca Melone Banana Mela Albicocche Pesche pere Kale Spinaci crudi Cavoletti di Brussel Spinaci a vapore Broccoli Barbabietola Peperoncino rosso Aglio Grano Melanzana Cavolfiore Piselli surgelati Patate bianche Patate dolci Carote Fagiolini Pomodoro Zucchine zucca Slide 22 Le infezioni scatenano eccitotossine! Virus Batteri- specialmente Strep e Clostridia……….. funghi Parassiti Lime Micoplasma Le infezioni croniche VANNO trattate per interrompere lattivazione del sistema immunitario. Le infezioni sono molto comuni nei pazienti ASD. Spesso sono resistenti ai trattamenti. Spesso gli organismi che riescono a resistere producono biofilm. Infezioni tossiche: tonsille, adenoidi, orecchie, linfonodi, tratto intestinale..., Alcune infezioni producono eccessi di ammonia.... Slide 23 Come trattare le infezioni croniche Identificare sito e tipo di infezione Ripulire drasticamente lintestino Rompere i biofilm(con dieta, nutrienti, alcalinizzando lintestino) Trattare le infezioni con omeopatici e agenti naturali se possibile Essere pazienti Mantenere livelli bassi di ammonia Saper gestire i die-off Slide 24 Ammonia Se elevata, intacca il ciclo dellurea Se moderatamente elevata considerare possibili cause: –Disbiosi –Infezioni recenti –Dtress epatico –Eccessivo apporto proteico o di supplementi –BH4 (carenza di tetraidrobiopterin) Sintomi –Irritabilità, aggressività, emicranie, colpi sulla testa,iperattività Strategie di intervento –Evitare eccessivo apporto proteico –Carbone attivo, Fibre, Pectina, Zeolites –Yucca / Aloe –BH4 –Butirrato –Ammonia RNA (Yasko) Slide 25 Protocollo Vitamina K (Catherine Tamaro) Vit. K Vit.D Vit. A DHA Bicarbonato Melatonina EVITARE SUPPLEMENTAZIONE DI CALCIO QUESTO PROTOCOLLO è EFFICACE PER TENERE SOTTO CONTROLLO IL CALCIO EXTRACELLULARE. Slide 26 I mitocondri sono la centrale elttrica delle cellule. allinterno dei mitocondri, il ciclo dellacido citrico produce ATP LATP è il carburante delle cellule. LATP fornisce energia. Slide 27 ATP (adenosina trifosfato) L ATP è il carburante energetico di ogni cellula, inclusi i neuroni. Ogni neurone deve produrre lATP di cui necessita – non cè modo di controllare il fabisogno dei neuroni. L ATP è necessario per pompare fuori il glutamato dagli intervalli sinaptici dentro ognuno dei neuroni che secernono glutamato o dentro gli astrociti. L ATP è necessario agli astrociti per convertire il glutamato in glutamina. L ATP è necessario anche per pompare eccessi di sodio e di calcio fuori dai neuroni. L ATP è necessario per mantenere il potenziale elettrico dei neuroni, e di conseguenza il blocco del magnesio dei recettori del glutamato-NMDA. Se cè sufficiente bioenergia ATP, I NEURONI SONO IN GRADO DI MANTENERE E CONTROLLARE GLUTAMATO E ASPARTATO NEL LORO RUOLO DI NEUROTRASMETTITORI I neuroni producono ATP bruciando il glucosio (lo zucvchero nel sangue) attraverso tre cicli interconnessi: glicolisi-ciclo di Krebs- trasporto di elettroni: la maggior parte di ATP proviene da questa ultima fase. Diversi enzimi producono ATP a partire dal glucosio in queste 3 fasi:c ciclo di krebs e trasporto di elettroni avvengono allinterno dei mitocondri, centrale elettrica delle cellule. Slide 28 Supportare i mitocondri e la produzione di ATP I vari asemblaggi di enzimi richiedono vitamine:B1, B2, B3 (NADH), B5, biotina, e acido alfa lipoico come coenzima Il magnesio è necessario sia per la glicolisi che per il ciclo di Krebs oltre che come minerale. Il canale di trasporto di elettroni si basa soprattutto su NADH e Coenzima Q10 per generare ATP. NADH Coenzima Q10 Idebenone è una variante sintetica di Coenzima Q10 che può agire meglio del Coenzima Q10, specialmente in condizioni di carenza di ossigeno, per permettere alla produzione di ATP di raggiungere il canale di trasporto di elettroni. Idebenone La L-acetilcarnitina può rigenerare i mitocondri danneggiati da un accumulo di radicali liberi. Supporti potenziali al ciclo di Krebs –Acido malico –Acido fumarico –Acido succinico –Acido alfa-cheto-glutarico (con attenzione) Slide 29 Metilazione e oltre... Slide 30 Combinazione tra: Pfeiffer Treatment Center, Defeat Autism Now, e approccio Yasko Comprendere la gentica sottostante è UTILE NEI CASI PIU DIFFICILI Stato CBS, MTHFR,MTR,MTRR e COMT sono di aiuto per comprendere i problemi di metilazione CONTROLLARE AMINOACIDI, CISTEINA, GLUTATIONE E LIVELLI DI SOLFATI chiarisce il quadro della situazione Sottometilazione, COMT(--), istamina alta Sovrametilazione, COMT (**), istamina bassa Supportare la metilazione e produrre glutatione Slide 31 Tipo COMT (- -): approcci di trattamento DAN Methl B12 TMG DMG P5P Acido folinico Creatine L-Carnitina Glutatione(GSH) Yasko B12 intrinseca Nucleotidi Metilfolati BH4 GSH(limitato) Si dà enfasi a: Donatori di gruppi metilici: Metil B12 SAMe Quercetina Gingko Curcumina Tè verde Fofatidilserina Pfeiffer Metionina/SAMe Metil B12 Calcio Magnesio P5P/B6 Zinco Vitamina C fosfatidilserina evitare: Folati DMAE Ciano B12 Niacinamide Slide 32 Tipo COMT (+ +): approcci di trattamento DAN Metil B12 TMG DMG P5P Acido folinico Creatina L-Carnitine Glutatione Yasko B12 intrinseca Nucleotidi Metilfolati idrossi B12 Ciano B12 BH4 Limitare Donatori di gruppi metilici : Metil B12 Quercetina Gingko Curcumina Tè verde fosaftidilserina Pfeiffer Acido folico Ciano B12 Niacinamide P5P, Vit. B6 Zinco, Mb, Mn Vitamina C DMAE/ fosfatidilcolina Evitare I donatori di gruppi metilici: Metil B12 Metil Folati Metionina SAMe Slide 33 Agenti anti-infiammatori naturali Il processo eccitotossico riesce a fare molto del suo danno atttraverso la produzione iniziale di prostaglandine, tromboxani, leucotrieni. Le prostaglandine infiammatorie e I tromboxani sono prodotti dallazione della cicloossigenasi 2 (COX-) sullacido arachidonico liberato dalle membrane cellulari. I leucotrieni sono prodotti dalla lipoossigenasi (LOX). Il Trans-resveratrolo è un potente inibitore naturale sia del COX-2 che del LOX La Quercetina è un potente inibitore del LOX. La Boswellia inibisce COX-2 e LOX. La Curcumina (estratto di turmerico), lestratto di rosmarino, estratto di tè verde, ginger e oregano sono inibitori del COX-2. La Glutatione inibisce il LOX oltre che essere un potente antiossidante. Gli Antiossidanti hanno effetti anti-infiammatori. Le vitamine liposolubili A,D,E, and K. Acidi grassi essenziali, Omega 3 specialmente DHA. Slide 34 Come rimuovere leccesso di glutamato Rimuovere le eccitotossine dalla dieta aiuta a minimizzare la sinergia glutamato/aspartato. Mantenere lenergia ATP dei neuroni al massimo supportando i mitocondri. –Evitare stati di ipoglicemia –La produzione di ATP controllae rimuove gli eccessi di glutamato extracellulare –La produzione di ATP favorisce la conversione da parte degli astrociti del glutamato in glutamina, meccanismo principale per rimuovere il glutamato. –L ATPinoltre mantiene i livelli di calcio e sodio stabili, prevenendo leccesso di calcio intracellulare. Leccesso di calcio intracellulare di per sè favorisce la secrezione di glutamato nelle sinapsi, in un ciclo vizioso positivo. Mantenere la funzione dellenzima GAD ( deidrogenasi dellacido glutamatico) –Aiuta I neuroni a disporre in maniera ottimale delleccesso di glutamato convertendolo in alfa-ketoglutarato, fondamentale nel ciclo di Krebs. –La glutamato deidrogenasi è attivata dal NADH, favorisce la rottura del glutamato. –Eliminare le tossine che inibiscono il GAD, come alluminio, piombo, mercurio e pesticidi…. Consumare quantità di antiossidanti che aiutano nella rimozione del glutamato nelle sinapsi. - evitare luso di glutamina. La glutamina passa facilmente la barriera emato- encefalica penetrando in astrociti e neuroni dove viene convertita in glutamato. Slide 35 p5p Acido succinico Krebs / Mitocondri GABA Aminoacidi p5p Prolina decarbossilasi (cervello, reni ) p5p NAD NADP NADH NADPH AKG Krebs / Mitocondri Deidrogenasi acido glutamico Mg ADP ATP Glutamina Acido glutamico NH3/ Ammonia GABA / ciclo del glutamato Slide 36 Informazioni ulteriori su: Healing the New Childhood Epidemics (Autism, ADHD, Asthma and Allergies, Ken Bock MD Autism: Effective Biomedical Treatments, Pangborn and Baker Changing the Course of Autism, Jepson and Johnson Excitotoxins, the Taste that Kills, Russell Blaylock MD Envisioning a Brighter Future, Patty Lemur Websites –www.autism.com –www.safeminds.org –www.autismone.org –www.generationrescue.org –www.vaccineawareness.org –www.ddr.orgwww.ddr.org Slide 37 Grazie e non smettete mai di sperare.