Diapositiva 1 Agentes Antiparasitarios Fármacos antiprotozoarios Ph.D. Randolph Alonso Diapositiva 2 Parasites that cause malaria are carried from human to human by mosquito Ancient scourgeMalaria has plagued man since ancient times and nowadays it is estimated to threaten 40% of the world's population, mostly in poor tropical and sub-tropical countries. The latest official study puts the figure at between 350 million and 500 million a year. Malaria got its name - literally meaning bad air - because of a once prevalent belief that foul vapours from swamps or marshes were to blame. Proof that microscopic mosquito-borne parasites were the cause came just over 100 years ago. Diapositiva 3 malaria Diapositiva 4 Treatment Diapositiva 5 Dr. Francisco Paniagua Diapositiva 6 Enfermedades tropicales parasitarias Diapositiva 7 Genoma de distintos parásitos-Nuevas -Dianas Diapositiva 8 Desarrollo de un fármaco antiparásito o antiprotozoario Diapositiva 9 Los protozoarios generan resistencia-Transportadores ABC La multirresistencia a fármacos constituye uno de los problemas que obstaculizan el éxito del tratamiento terapéutico en la lucha contra el cáncer, enfermedades producidas por protozoos parásitos o infecciones producidas por hongos patógenos. En todos estos casos, las células evaden los efectos citotóxicos a través de unas proteínas sobre-expresadas, principalmente en la membrana plasmática, pertenecientes a la superfamilia de transportadores ABC (ATP- Binding Cassette). Diapositiva 10 transportadores ABC MDR (de multidrug resistance), (Pgp), producto del gen mdr1, y en otras ocasiones por otra proteína diferente, conocida como MRP (de multidrug resistanceassociated protein). Estas proteínas también están presentes en los parásitos Trypanosoma cruzi, Leishmania, Plasmodium Falciparum. Diapositiva 11 Enfermedades y costo Diapositiva 12 Fármacos antiprotozoarios Resumen de los Agentes Antiprotozoarios Quimioterapia de la Leishmaniosis (W.B. Leishman) Estibogluconato de sodio y meglumine aminonato severos efectos secundarios. La pentamidina y la anfotericina B son los fármacos de segunda generación Miltefosine, es el primer fármaco disponible por vía oral registrado en la India, efecto secundario es la contracepción. Choline Phosphate Hexadecyl Ester La paromomicina se encuentra en estudios clínicos para su futuro, es evidente que será restringido debido a que el protozoario puede desarrollar resistencia. Colchicina Clorarin, trifluorarin y Bencil tiocianato inhibidor de tubulinas Diaminoquinazolinas TPR-1 y DHFR-TS dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa Aloperidol inhibidores de la Hipoxantina guanina fosforibosil transferasa Diapositiva 13 Fármacos antiprotozoarios Quimioterapia de la Tripanosomosis 1.Melarsoprol 2.Nifurtimox 3.Pentamidina 4.Suramida Quimioterapia del Paludismo 1.Cloroquina 2.Mefloquina 3.Primaquina 4.Pirimetamina 5.Quinina-Quinidina 6.Atovacuona / Proguanil / Clorproguanil/dapsone Diapositiva 14 Historia de fármacos antiparasitarios Diapositiva 15 Dianas importantes para el diseño de fármacos Diapositiva 16 Otros blancos moleculares posibles Diapositiva 17 Protozoarios blancos prometedores Diapositiva 18 Leishmania Diapositiva 19 La leishmaniosis es una enfermedad parasitaria transmitida por la picadura del jején o flebótomo Endémica en 88 países en 4 continentes. Leishmaniosis Diapositiva 20 Diapositiva 21 Diapositiva 22 Leishmania, Dianas Proteasas, Transportadores nucleósidos en Captura de poliaminas Enzimas glicolíticas Fosforibosiltransferasas Tubulina Biosíntesis de folato Diapositiva 23 Leishmaniasis: the global trend 30 January 09 | Geneva Leishmaniasis is a parasitic disease transmitted by the bite of the sand fly. Up to 350 million people are at risk in 88 countries around the world. Leishmaniasis has a wide range of clinical symptoms. Visceral leishmaniasis is the most severe form of the disease and attacks the internal organs. Untreated, this form of leishmaniasis is fatal within two years. Cutaneous leishmaniasis is the most common form of the disease. It causes ulcers on the face, arms and legs. And although the ulcers heal spontaneously, they cause serious disability and leave severe and permanent disfiguring scars. Discrimination, stigma and sub-standard living conditions are associated with cutaneous leishmaniasis. Epidemics are specially devastating in refugee camps. An estimated 12 million people are currently infected and around 2 million infections occur each year. http://www.who.int/neglected_diseases/integrated_media_leishmaniasis/en/index.html Leishmaniosis Diapositiva 24 La leishmaniosis es una enfermedad parasitaria transmitida por la picadura del jején o flebótomo Endémica en 88 países en 4 continentes. Diapositiva 25 Variedad 1-Leishmaniosis tegumentaria: 1-1 Complejo Leishmania braziliensis. Leishmania braziliensis braziliensis. Leishmania braziliensis guayanensis. Leishmania braziliensis peruviana. Leishmania braziliensis panamensis. 1-2 Complejo Leishmania mexicana. Leishmania mexicana mexicana. Leishmania mexicana amazonensis. Leishmania mexicana pifanoi. Leishmania mexicana garhami. Leishmaia mexicana venezolense. 1-3 Leihmania tropica. 1-4 Leishmania major. 1-5 Leihmania aethiopica. 2- Leishmaniasis visceral 2-1 Leishmania donovani 2-1-1 Leishmania donovani donovani. 2-1-2 Leishmania dodvani infantum. 2-1-3 Leishmania donovani chagasi. Diapositiva 26 Tipos de L. L. braziliensis braziliensis: Brasil y algunas áreas forestales al Este de los Andes. Produce lesiones cutáneas grandes, desfigurantes y persistentes, frecuentemente con metástasis a nasofaringe. Se le conoce como espundia. L. braziliensis guyanensis: Guyanas, Surinam, Brasil, Venezuela. Produce lesiones simples o diseminadas por todo el cuerpo, dichas lesiones tienen aspecto de cráter, producen metástasis a lo largo de los linfáticos; probablemente no produce metástasis nasofaríngea, se le conoce como pian. L. braziliensis panamensis: Panamá, posiblemente con extensiones hacia el norte y al sur. Produce lesiones en forma de cráter, únicas, o a veces múltiples. Produce metástasis tipo nodular a lo largo de los linfáticos; probablemente sin metástasis a nasofaringe. L. peruviana: Perú, parte oeste de los Andes a 3.000 m, es la única forma de leishmaniosis no asociada con el bosque. Produce un número pequeño de lesiones, a veces únicas, que curan espontáneamente. No hay lesión nasofaríngea. Se le conoce como uta. Diapositiva 27 Ciclo Leishmania El flebotomo transfiere al promastigoto flagelado, dentro de los macrófagos en donde cambian a amastigotos y se multiplican, se repite el ciclo. http://www.who.int/tdr/diseases/leish/lifecycle.htm Diapositiva 28 Diapositiva 29 La Leishmania es un parásito primario de roedores, carnívoros, marsupiales, insectívoros, y secundariamente los humanos. Diapositiva 30 http://archive.bmn.com/supp/part/swf012.html Diapositiva 31 Ciclo Leishmania http://archive.bmn.com/supp/part/swf012.html Diapositiva 32 Leishmaniosis Leishmaniasis visceral: esta enfermedad se encuentra localizada en un 90% en la parte nordeste de la India, Sudan y Brasil. El tratamiento incluye antimonio pentavalente y la formulación liposómica de amfotericina B.tratamiento Leishmaniasis cutánea: el período de incubación oscila entre semanas y meses. La primera manifestación es una pápula en la picadura del mosquito. La lesión evoluciona a nodular y ulcerativa con una depresión central rodeada de un borde indurado. El tratamiento dependerá de si la diseminación a las mucosas es posible, asì como de la localización, el número, el tamaño, la evolución y cronicidad de la lesión.ulcerativa tratamiento Leishmaniasis mucosa: la Leishmaniasis de la mucosa naso-orofarígea es relativamente poco frecuente. Los primeros síntomas son epistaxis, eritema y edema de la mucosa nasal y luego una progresiva destrucción ulcerativa de la zona naso-orofaríngea. El tratamiento con antimonio pentavalente es moderamente eficaz cuando la enfermedad está en los primeros estadíos, pero puede fracasar en situacione más avanzadas.destrucción ulcerativa tratamiento Diapositiva 33 Fármacos ampliamente utilizados Diapositiva 34 Patentes en curso Diapositiva 35 Diapositiva 36 Diapositiva 37 Leishmaniosis fármacos Pentostam antimonial, compuesto moderadamente tóxico, utilizado en terapias de Leshmaniasis. Antimicrob Agents Chemother. 1998 May; 42(5): 1076–1082. Meglumine Diapositiva 38 Inhibidor de la Fosforilribosiltransferasa Estos parásitos protozoarios son incapaces de biosintetizar purinas, así que lo obtienen de su huésped, en leishmania y tripanosoma las enzima purinas desfoforiladas son convertidas en nucleósidos monofosfatos por reacción con una ribosil pirofosfato fosfatasa en presencia de fosforibosil transferasa. Diapositiva 39 Hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase El HGPRT es un Allopurinol fosforibosilado, un pirazolopirimidine antiparasitario es incorporado en los ácidos nucleicos de los parásitos, luego un adenina fosforil transferasa convierte a la adenina en adenosina monofosfato, la cual es esencial para el parásito y no para el huésped. Pruebas clínicas han demostrado que el Allopurinol es eficaz en leishmaniasis cutánea, generando una esperanza en el desarrollo de fármacos que actúen sobre la fosforibosiltransferasa. Diapositiva 40 Tubulinas Las Tubulinas son proteínas diméricas que intervienen en la Mitosis y en el mantenimiento de la morfología celular. Trifluralin es selectivo a la tubulina de Leishmaniasis, 44 fue desarrollado a partir de Trifluralin resultó muy activo en reducir los residuo de cisteína de la tubulina de la leishmania. N-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]- N,N-dipropylamine F W= 335.279 Diapositiva 41 Tubulinas Los 1-fluor-2,4 dinitro benceno y el 2,4-dicloro benzotiocianato mostraron actividad frente a L. Donovani Amastigoto. El compuesto 45 no posee selectividad por la tubilina de mamíferos Diapositiva 42 Síntesis Trifluralin Diapositiva 43 Mecanismo de Acción Diapositiva 44 Diapositiva 45 Ambas tubulinas T. y L. Ambas tubulinas T. y L. son insensibles a las drogas clásicas que actúan sobre los microtúbulos como la colchicina. Diapositiva 46 Alkaloides del Vinka y el Taxol interactúan con los microtúbulos de los dos protozoarios T. y L. El taxol 30nM # protozoarios Macrofagos Ambas tubulinas T. y L. Diapositiva 47 Biosíntesis de los folatos Inhibidores de la PTR-1 Pteridina reductasa en combinación con inhibidores de la dehidrofolato reductasa timidilato sintetasa del parásito. Los clásicos inhibidores de Folatos X Leishmania Diapositiva 48 J. Med. Chem. 2008, 51, 659–665 2-(3-Aryl-3-oxopropen-1-yl)-9-tert-butyl-paullones: A New Antileishmanial Chemotype The main drugs in use today were introduced over 50 years ago, and all drug regimes have major drawbacks. Diapositiva 49 Análogos del MTx Diapositiva 50 Diapositiva 51 PTR-1 Pteridina reductasa Diapositiva 52 Diapositiva 53 Diapositiva 54 Diapositiva 55 Diapositiva 56 Biosíntesis de los folatos Inhibidores de la PTR-1 Pteridina reductasa en combinación con inhibidores de la dehidrofolato reductasa timidilato sintetasa del parásito. Los clásicos inhibidores de Folatos X Leishmania Diapositiva 57 Debemos recordar Inhibición competitiva de ácido fólico por la sulfonamidas Diapositiva 58 Debemos recordar Inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato por la sulfonamidas y el trimetroprim Diapositiva 59 Plantas medicinales aplicadas en el Perú Para el tratamiento de leishmaniasis son utilizadas una serie de plantas por los nativos y pobladores de la sierra y selva del Perú tales como: TAHUARÍ (Tabebuia serratifolia (Vahl.) Nichols), se aplica la corteza en forma de emplastos. PIÑÓN (Jatropha curcas L.), se utiliza el látex del tallo en forma externa para tratar heridas de leishmaniasis cutánea. UBOS (Spondias mombin L.), se aplica en polvo, previamente tostada, sobre las heridas de leishmaniasis cutánea. CHIRISANANGO (Brunfelsia grandiflora Don), contra la uta se aplica el cocimiento concentrado de la corteza sobre la parte afectada. MITO (Carica candicans Gray), contra la uta se aplica el jugo de la planta en la zona afectada. CEDRO (Cedrela fissilis Vell.), se aplica el polvo de la corteza contra la uta. TURPAY AMARILLO (Clarisia racemosa), los campa-asháninca de la amazonia peruana aplican el polvillo obtenido de la corteza sobre las heridas externas como ciatrizante, así como en el tratamiento de leishmaniasis cutánea. LAPACHO (Tabebuia impetiginosa (Mart. ex DC) Standley), se utiliza la parte interna de la corteza, ocasionalmente las hojas. SANTAMARÍA (Lepianthus peltatum L), se aplica contra la uta continuamente el jugo de las hojas. BARBASCO (Lonchocarpus nicou DC), se emplean el emplasto de hojas y lavados con el cocimiento de hojas y raíces. CONDURANGO (Marsdenia amylacea), se utiliza la savia y la fécula de raíz tuberosa. CHUCHUHUASI (Maytenus macrocarpa), se aplica contra la uta el polvo de la corteza. PLÁTANO (Musa spp), se aplica en casos de uta sobre la zona afectada la resina del tronco. GRANADILLA (Passiflora laurifolia L), en casos de uta se lava con el cocimiento de las hojas. ABUTA TRIANGULAR (Paullinia bracteosa), se aplica la corteza machacada en las heridas. OJÉ (Ficus insípida Willd. Var. Insípida), se aplica el látex fresco contra la uta en las partes afectadas. Diapositiva 60 Tripanosomosis Diapositiva 61 Tripanosomosis se refiere a dos enfermedades crónicas y mortales causadas por la especie de protozoarios trypanosoma. Viven y se reproducen en la sangre y después invade el SNC y ocasiona inflamación del encéfalo y medula espinal. Diapositiva 62 Ciclo Tripanosoma cruzi Diapositiva 63 Ciclo T. cruzi Diapositiva 64 18 países en América. Distribución T. cruzi Diapositiva 65 [ Trypanosoma brucei gambiense] [Trypanosoma brucei rhodesiense] Life Cycle: Diapositiva 66 En la actualidad, los agentes quimioterapéuticos recomendados para tratar la enfermedad de Chagas son dos drogas que fueron introducidas de manera empírica hace más de veinte años atrás, el nifurtimox (Bayer, recientemente discontinuado) y el benznidazol (Roche). Diapositiva 67 fosforribosil transferasa En T. cruzi, el gen que codifica la fosforribosil transferasa, llamada TcHPRT, está presente como copia única; la secuencia de aminoácidos de la enzima comprende 221residuos, y el peso molecular calculado es de 25.531 Dalton. TcHPRT comparte un 25% de identidad de secuencia con la enzima humana, HsHPRT, y alrededor del 50% de identidad de secuencia con las HPRT de T. brucei y de Leishmania donovani. Diapositiva 68 Diapositiva 69 Diapositiva 70 Palmidronato Diapositiva 71 Hipoxantina Guanina Fosforibosil transferasa Diapositiva 72 Diseño de posibles fármacos Pamidronato Diapositiva 73 Tripanosomosis, Anti Protozoarios Melarsoprol Melarsoprol arsenical es utilizado en estado avanzado pero causa la muerte del 5% de los pacientes con Américan trypanosomiasis crónica. Las células sanas de los mamíferos pueden ser menos permeables. El Melarsoprol actúa sobre los grupos sulfidrilos de las enzimas blancos. 2-[4-[(4,6-Diamino-1,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl]-1,3,2- dithiarsolane-4-methanol Diapositiva 74 El Melarsoprol cruza la barrera hematoencefálica La oxidación del Melarsoprol produce un compuesto pentavalente de Arsénico el cual es atoxico. Los efectos adversos sobre el SNC son los mas graves y fatales. Pacientes con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato. Tripanosomosis, Anti Protozoarios Melarsoprol Diapositiva 75 Inhibidores de la TryR Diapositiva 76 Diapositiva 77 Alquilamonios cuaternarios Diapositiva 78 Diapositiva 79 Mepracrine Compuestos tricíclicos y sus derivados. Se ha podido identificar a través del análisis de X Ray, del complejo entre la Mepacrine y la trypanotion reductasa. Diapositiva 80 La mepracrine es un inhibidor de la reductasa tripanotiónica TR Trp 21 y Met 113 y no actúa sobre la reductasas Glutatiónica GR. La carga positiva del alquil amino de la cadena lateral del mepacrine forma una unión de hidrógeno mediada por el H 2 O con el Glu 18. Mepracrine Diapositiva 81 TryR y GluR Las diferencias bioquímicas entre el parasito y las células del mamífero sugieren que el metabolismo trypanotione como un blanco en el desarrollo de drogas antiparasitaria. Diapositiva 82 TR Clomipramine posee una Ki de 6.5 uM frente a la reductasa Trypanosomica. Se han ensayados 30 dibenzazepine compuestos basados en la estructura de la imipramina, pero sus resultados no fueron muy exitosos frente a Trypanosoma cruzi. Tripanosomosis, Anti Protozoarios Diapositiva 83 TR Otros estudios sugieren que la región hydrofóbica y la cargada positivamente de la cadena lateral son necesaria para mantener actividad. En el caso de la clorpromazina (antimuscarinico-antidepresivo-tricíclico) mostró una actividad de 10-68 uM y frente a la reductasa glutatiónica humana mostró un valor de 4400 a 900 uM. Las fenotiazinas con un ácido propiónico en la cadena lateral mostró mas afinidad por la TR que por la GR humana. 10-(b-Diethylaminopropionyl)-2-chlorophenothiazine Diapositiva 84 Derivados de la Poliamina Kukoamine A inhibidor de la trypanosoma Reductasa, Ki de 1.8 uM, no presento actividad frente a la glutatión reductasa a 10 mM Tripanosomosis, Anti Protozoarios Diapositiva 85 TR-Productos Naturales The natural antihypertensive agent, kukoamine A (24), a bis (trihydrocinnamoyl) spermidine derivative, first isolated from Lycium chinense, was identified as a mixed type of inhibitor of TR (Ponasik et al. 1995). identified the natural spermine-based macrocyclic alkaloid lunarin (25) (originally isolated from Lunaria biennis) as TR- inhibitor, which was shown to inhibit the enzym Ajoen (26) a garlic derived natural sulfur-containing compound was established as an irreversible inhibitor and subversive substrate of both TR and GR (Gallwitz et al. 1999). Allium Sativum Diapositiva 86 Organometálicos Pt-TR The first rationally designed and selective irreversible inhibitors of TR include the Pt-complexes of terpyridine derivatives (e.g.27), which inhibit the reduced TR, presumablythrough occupying the Cys52 by replacing its fourth pyridine ligand (Bonse et al. 2000). An important advancement was made with the quinacrine mustard (29), Diapositiva 87 Sustrato subversivo en la TR El nitrofurano posee actividad frente a trypomastigostes que infecten células de músculo liso y frente a la TR como el Nifurtimox bien conocido en el tratamiento de chagas agudo epimastigote su actividad es débil como inhibidor de la enzima TR, pero esto no esta correlacionado con su enorme actividad inhibitoria del parásito. Tripanosomosis, Anti Protozoarios Diapositiva 88 Sustrato subversivo en la TR Diapositiva 89 Thus, chinifur (31), a nitrofuran derivative with a positively charged side chain, was discovered as a selective inhibitor and subversive substrate of TR (Cenas et al. 1994a). Megazole (32) act as thiol scavengers particularly for T[SH]2 thus reducing the thiol/disulfi de titer which is detrimental for the parasites survival (Maya et al. 2003). 1,4-naphthaqiuinone derivatives (e.g. 33) are examples of quinine-based subversive substrates of TR, designed after plumbagin. Compound 33 proved to be a potent subversive substrate and an effective uncompetitive inhibitor of TR versus T[SH]2 and NADPH Sustrato subversivo en la TR Diapositiva 90 Tripanosomosis, Anti Protozoarios El nifurtimox es supresor, sus metabolitos generan radicales libres peroxido y peroxido de hidrogeno, los cuales son tóxicos para los microorganismos que no poseen catalasa, peroxidasa del glutation y dismutasa del superoxido. Suprime reacciones inmunitarias y trastornos del SNC. Diapositiva 91 TR Bisbenzylisoquinoline Cepharanthine inhibe la TR con un IC50 a 30 uM inhibiendo el crecimiento de los parásitos Tripanosomosis, Anti Protozoarios Diapositiva 92 Inhibidor irreversible de la ornitina decarboxilasa (ODC) Difluorometilornitina es efectivo en el tratamiento de estados avanzados Trypanosomas brucei gambiense pero es inefectivo frente a Trypanosomas brucei rhodesiense Diapositiva 93 Proteasas Cruzaín Nafthylmethylene hydrazine son selectivos como inhibidores de las siguientes proteínas: papaína cruzaina y captesina B en humanos. Diapositiva 94 Péptido conteniendo un epóxido, mostró actividad de 10 nM sobre la cruzaín Proteasas Cruzaín Diapositiva 95 Inhibidor de la AdoMet, adenosilmetionina Inhibidores del transporte de AdoMet Hydroxyethylthioadenosine y sinefungin S-adenosylmethionine (AdoMet, an intermediate in polyamine biosynthesis,methionine metabolism, and transmethylation reactions) Diapositiva 96 Enzima glicolítica GAPDH Trypanosoma brucei hay un blanco atractivo para la quimioterapéutica, que consiste en la inhibición de la deshidrogenasa gliceraldehído 3 fosfato, que es una enzima de la ruta glicolítica en la membrana del parasito. El compuesto 37 es un potente inhibidor de la enzima Kinetoplastid GAPDH del parasito en valores de 30 a 12 uM y el compuesto 38 Cimerlarsan posee una actividad similar. Diapositiva 97 Drogas utilizadas en para el tratamiento de mal de Chagas Diapositiva 98 Estructura de los compuestos utilizados en terapias de TC y L Diapositiva 99 Rutas metabólica y fármacos Diapositiva 100 Malaria Diapositiva 101 Malaria Resumen La malaria o paludismo, es una enfermedad parasitaria causada por el protozoario del género Plasmodium, perteneciente a al phylum Apicomplexa, es una enfermedad infecciosa que afecta a más del 40 % de la población mundial que vive en zonas endémicas generalmente en zonas tropicales y subtropicales, principalmente en las regiones pantanosas, márgenes de ríos, lagos y represas. Diapositiva 102 Resumen La malaria es un problema de salud pública mundial, de los 300 y 500 millones de casos que son reportados cada año, 1.5 a 2.7 millones mueren. El comportamiento epidemiológico de la enfermedad en las últimas décadas ha aumentado. Diapositiva 103 Resumen Actualmente la malaria se presenta en 105 países y la mayoría de estos presenta resistencia a las drogas. Se han establecido tratamientos específicos para los diferentes especies de Plasmodium que afectan al humano (P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae). Diapositiva 104 Resumen La terapia de combinación de drogas es una estrategia utilizada para proporcionar un aumento de eficacia en drogas conocidas que presenten resistencia o no; de esta forma se debería disminuir la resistencia del parásitos a nuevas drogas, otras drogas de poca potencia podrían aumentar su efecto con dicha estrategia, la cual ofrece una esperanza para preservar la eficacia de las drogas antimaláricas y prolongar así la vida útil de éstas terapias. Diapositiva 105 Resumen La farmacoresistencia es un tema de gran preocupación porque la mortalidad por malaria aumentará, sobre todo en niños y mujeres embarazadas y traerá como consecuencia un gran impacto económico a las comunidades más afectadas. Algunos estudios han reportado que la resistencia puede ser revertida, y esto nos puede conducir a la reutilización de compuestos que presentaban resistencia, dándole así una nueva esperanza al tratamiento de la malaria. Diapositiva 106 Diapositiva 107 Introducción La Malaria, es una enfermedad infecciosa que afecta a más del 40 % de la población mundial que vive en zonas endémicas (tropicales y subtropicales) Diapositiva 108 Geographic Distribution Diapositiva 109 Diapositiva 110 Diapositiva 111 Introducción Actualmente la malaria se presenta en 105 países y la mayoría de estos presenta resistencia a las drogas. Existen 4 especias principales que afectan al humano: P. falciparum: encontrado en África, Asia y Latino América; P. vivax: se encuentra a nivel mundial en zonas tropicales y templadas; P. ovale: se encuentra principalmente en la zona tropical (oeste de África) y P. malariae: en todas las áreas endémicas. Diapositiva 112 Introducción La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria causada por el protozoario del género Plasmodium, perteneciente al phylum Apicomplexa. Los estadios del ciclo de vida del Plasmodium son complejos (Fig. 2), es importante conocer el ciclo de vida del parásito para lograr entender el proceso de la enfermedad y aplicar un correcto tratamiento. Diapositiva 113 Life Cycle: Diapositiva 114 Diapositiva 115 Introducción Los principales factores de riesgo que determinan la transmisión endémica y epidémica de la malaria dependen de la pluviosidad, temperatura y humedad; aspectos sociodemográficos y culturales; servicios de salud, problemas de resistencia de los parásitos a las drogas antimaláricas y la resistencia de los vectores a los insecticidas Diapositiva 116 Introducción Las manifestaciones clínicas de la malaria son complejas y varían de acuerdo a la edad y a la inmunidad adquirida del hombre. También va a depender de la especie y número del parásito inoculado. Diapositiva 117 Introducción Clínicamente se consideran dos tipos de manifestaciones la no complicada y la severa o complicada. Diapositiva 118 Introducción La OMS propone tres elementos principales en el control de la malaria: Evitar la picadura del mosquito infectado y eliminar al vector, la detección temprana de la epidemia y una rápida aplicación de la droga. Diapositiva 119 La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre y otra tiene acciones sobre el Plasmodium. Diapositiva 120 Diapositiva 121 La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas La mayoría de las drogas antimaláricas se distribuyen en el cuerpo debido a la unión o localización en los tejidos, conllevando a altos niveles de distribución y una eliminación lenta de la droga en el hombre (farmacocinética), la Vida ½ de CQ 1-2 meses, MF 2-3 semanas, la HFT 3-5 días, PM de 3 días, Sulfadoxina 10 días y ATQ 1-3 días. Diapositiva 122 Blanco Terapéutico Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre, el cual es muy complejo, estas pueden emplearse en la profilaxis o en el tratamiento. Diapositiva 123 Blancos Terapéuticos Diapositiva 124 Blanco Terapéutico Acción Citosol: Donde se localizan múltiples rutas metabólicas, con cientos de enzimas, quizás esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo de los folatos, la glicólisis es otra de las rutas, debido a que el parásito depende de esta ruta para producir energía. Diapositiva 125 Blanco Terapéutico Membrana del parásito: Debido al metabolismo de los fosfolípidos, el parásito de la malaria una vez dentro del eritrocíto sintetiza una cantidad de fosfolípidos para producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y múltiples compartimientos celulares. El lípido más abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una posible estrategia terapéutica sería bloquear este transporte, se han observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en desarrollo preclínico. Diapositiva 126 Blanco Terapéutico Vacuola digestiva: Es un viejo objetivo, pero aún es atractivo farmacológicamente hablando. Las trioxaquinas, también están basadas en este blanco y también en la prevención de la resistencia, fueron diseñadas para que se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molécula, ya fue probada in vitro y actualmente está siendo evaluada in vivo. Diapositiva 127 Blanco Terapéutico Mitocondria: Como es el caso de la ATQ. Proteasas: Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquízonte y subsiguiente invasión del eritrocito por los merozoítos. Diapositiva 128 Diapositiva 129 Blancos Terapéuticos Diapositiva 130 Quimoprofilaxia (QPX) La Quimoprofilaxia (QPX) es especialmente importante en personas no inmunes que vayan a visitar una zona endémica, deben buscar ayuda médica para que se les recomiende el tratamiento profiláctico más adecuado. Agentes antimaláricos recomendados en la profilaxis y esquema de QPX. Diapositiva 131 Cloroquina (CQ) Entre las drogas antimalárica se encuentran la Cloroquina (CQ) fue utilizada durante años en el tratamiento de la malaria, pero ahora hay una alta resistencia del parásito a esta droga. Diapositiva 132 Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depósito rápido del pigmento, la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozoína (pigmento insoluble) y globina, la cual es hidrolizada a aminoácidos, si la droga previene la formación de hemozoína, produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrólisis de la globina (4- aminoquinolina), ocasionando una alteración metabólica en el parásito, también interfiere con la utilización de la hemoglobina por parte del parásito, conllevándolo a la ruptura de la membrana del parásito, y su muerte por acumulación e intoxicación del parásito Cloroquina (CQ) Diapositiva 133 Resochin Fue desarrollado como un fármaco antimalárico durante la II guerra mundial, aunque luego se descubrió que se había sintetizado y estudiado bajo el nombre de Resochin, desde 1934 en Alemania. Diapositiva 134 Quinina (QN) La Quinina (QN) es el más fuerte de cuatro alcaloides febrífugos que se encuentran en corteza de los árboles del género Cinchona, de la familia de las Rubiáceas, de la que existen aproximadamente 23 especies, todas oriundas de América del Sur y que crecen a lo largo de la cordillera oriental de los Andes. Diapositiva 135 Quinina (QN) Su uso medicinal data de unos 350 años. Si bien la QN no se aisló farmacológicamente hasta 1820, desde principios del siglo XVII los europeos usaban la corteza de cinchona, o quina, para curar la malaria en todas sus variedades Diapositiva 136 Quinina (QN) A pesar de su toxicidad la QN sigue siendo utilizada para el tratamiento y cura de P. falciparum, resistente a la CQ y a otras drogas, mecanismo de acción (tabla). Diapositiva 137 Quinina (QN) El mecanismo de acción de la QN aún no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la función del lisosoma o con la síntesis del ácido nucleico del parásito Diapositiva 138 Mefloquina (MF) La Mefloquina (MF) se desarrolló durante la búsqueda de nuevas drogas para tratar la malaria de cepas P. falciparum resistentes a la CQ y otros compuestos, en el programa de investigación de la malaria del año 1963. Diapositiva 139 Mefloquina (MF) La MF, es esquizonticida eritrocítico, en especial contra los trofozoitos maduros y formas de esquizontes del parásito de la malaria. Diapositiva 140 Mefloquina (MF) Esta droga se utiliza en el tratamiento de P. falciparum resistente a la CQ, a múltiples drogas, y en la profilaxis de los viajeros, mecanismo de acción exacto se desconoce, se cree que este actúa es la fase eritrocítica del parásito, formando complejos tóxicos libres con hemo libre que dañan la membrana del parásito e interactúan con otros componentes del Plasmodium. La MF es recomendada en el tratamiento de la malaria no complicada cuando existe resistencia a la QN o a la HFT Diapositiva 141 Primaquina (PQ) La Primaquina (PQ) también durante la II guerra mundial se buscaban antimaláricos más potentes y menos tóxicos, para profundizar la investigación, escogieron a la Pentaquina, Isopentaquina y a la PQ. Diapositiva 142 Primaquina (PQ) La PQ destruye las formas hepáticas tardías y las formas titulares latentes de P. vivax y P. ovale. No se conoce aún su mecanismo de acción. Esta droga es utilizada principalmente en la profilaxia terminal y en la cura radical de la malaria recidivante por P. vivax y P. ovale. Diapositiva 143 Primaquina (PQ) Se recomienda que en el tratamiento de profilaxia final, se administre un poco antes o inmediatamente después de salir de la zona endémica que esté visitando. No se conoce aún su mecanismo de acción Diapositiva 144 Atovaquona (ATQ) Atovaquona (ATQ) se hizo disponible en 1992 y fue utilizada con éxito en el tratamiento de la Pneumocystis Carrinii. Diapositiva 145 Atovaquona (ATQ) ATQ, es una Naftoquinona que en combinación con PG es utilizada como antimalárico. Cuando se combina con PG surge un efecto sinérgico y la combinación resulta en un tratamiento antimalárico muy efectivo. Diapositiva 146 Atovaquona (ATQ) Esta droga es estructuralmente similar a una proteína mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe la síntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibición parece ser el complejo del citocromo Diapositiva 147 Halofantrina (HFT) Halofantrina (HFT) ésta droga se desarrollo durante la problemática del desarrollo de resistencia, por el Walter Reed Army Institute of Research en los años 80. Se utilizó para combatir la malaria aguda de cepas de P. falciparum resistentes a la CQ y a múltiples drogas. Diapositiva 148 Halofantrina (HFT) HFT, Actúa en la fase eritrocítica asexual, no ataca a las formas tisulares latentes de P. vivax, ni a los gametocitos de ninguna especie. Esta droga no se recomienda para profilaxis. Está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan. Diapositiva 149 Cloroguanida (CG) La Cloroguanida (CG) también conocida como PG, se sintetizó en Inglaterra en 1945. Diapositiva 150 Artemisina (ART) Artemisina (ART) es una droga de origen natural, utilizada en la China desde 168 A.C. Es encontrado en las hojas de la Artemisia annua, pero inicialmente se utilizó en el tratamiento de hemorroides, luego para 340 D.C, se utilizó para reducir la fiebre, pero actualmente no está disponible en muchos países. Diapositiva 151 ART El caso más conocido es el de la ART, que con simples modificaciones químicas de los productos naturales que la originaron, es una droga potente para el tratamiento de la malaria por tener efecto sinergético como es el caso de la metaloporfirina sintética. Diapositiva 152 ART En estudios de laboratorio la ART a altas dosis se ha observado efectos neurotóxicos in vitro e in vivo. Aún hay mucho interés en estos compuestos debido a que se utiliza en el tratamiento de la malaria de cepas de P. falciparum resistentes a la CQ, por la rápida disminución de la parasitemia. Diapositiva 153 ART Esta droga y sus derivados no son tóxicos en la dosis correcta, son potentes y específicos, pero deben ser administrados frecuentemente porque se degradan rápidamente en el torrente sanguíneo. Diapositiva 154 ART Aún no se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que son esquizonticidas hemáticos de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molécula de hemoglobina, se producen radicales libres y compuestos electrofílicos, que alteran las proteínas de membranas del parásito y destruyen el parásito. Diapositiva 155 Diapositiva 156 Diapositiva 157 Diapositiva 158 Diapositiva 159 Diapositiva 160 Diapositiva 161 Diapositiva 162 Diapositiva 163 Síntesis Diapositiva 164 Continuamos la próxima clase Diapositiva 165 Diapositiva 166 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos Inhibidores de la Falcipaina Estas enzimas están relacionadas con la recaptación de la Hipoxantina Chalconas (51) 3,4-dimetoxifenil-3-3-2-cloroquinolinil-2-propen- 1-one IC 50 0.51-0.72 M P. falciparum cloroquina resistente Diapositiva 167 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos Inhibidores de la Falcipaina Mu-Leu-Hph-VsPh IC 50 3 nM También inhibe la recaptación de Hipoxantina IC 50 200 nM Diapositiva 168 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos Fenotiazinas Falcipaina Múltiples mecanismos Peptidil Fluorometilcetona MuPh-HPh- CHF IC 50 5.1 nM de las enzimas proteólicas. Diapositiva 169 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos Peptidil vinil sulfonas a una dosis de 100 mg/Kg 40% de efectividad Inhibidores de la Plasmesina Son péptidos IC 50 20 M 38 veces más selectiva por la plasmesina II que por la humana Diapositiva 170 Lactato Deshidrogenasa Deshidrogenasa láctica El parasito de la malaria posee un mecanismo (rely upon) que garantice la glucosa anaeróbica para sus necesidades energéticas. La glicólisis acumula nicotinamida adenina dinucleótido NADH Oxidado a NAD+ plasmodio lactato deshidrogenasa (p-LDH) reduce piruvato ácido láctico. (p-LDH) LDH cardiaca LDH músculo Oxamato 59 Diapositiva 171 Gossypol 60 es un disesquiterpine derivado de la semilla del algodón La cloroquina es un débil inhibidor de la LDH 3.5 mM, CQ ocupa el espacio del anillo de la Purina. Lactato Deshidrogenasa Diapositiva 172 PROGUANIL La PG es utilizada como terapia de profilaxis para viajeros de Inglaterra y Europa, no ataca las forma exoeritrocíticas, ni destruye los gametocitos, adicionalmente no deja que se desarrollen adecuadamente los gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito, mecanismo de acción (tabla). Diapositiva 173 PROGUANIL Su mecanismo de acción consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera selectiva a la hidrofolato reductasa timidilato sintetasa del plasmodio, bloqueando la síntesis del ADN y agotando los cofactores folatos Diapositiva 174 Antibióticos Las Tetraciclinas, se han utilizado por el tratamiento de la malaria ocasionada por cepas de P. falciparum resistente a múltiples drogas, como su actividad es relativamente lenta es necesaria la administración conjuntamente con QN y así poder controlar rápidamente la parasitemia. Diapositiva 175 Yingzhaosu A 1,2,3,5,6,7-Hexahydroxyanthraquinone 4-Carbamoyl-1-b-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate Fármacos Varios Diapositiva 176 Infecciones Mixtas Se pueden presentar infecciones mixtas por diferentes asociaciones de Plasmodium entre sí, la más frecuente es P. falciparum con P. vivax, esta es ocasionada principalmente por la ineficacia del tratamiento. Diapositiva 177 TC La QN también se puede administrar conjuntamente con Clindamicina porque el tratamiento dura menos tiempo Diapositiva 178 TC La MF + Artesunato, es muy efectiva y se observó una disminución considerable de los gametocitos en los pacientes con P. falciparum no complicada Diapositiva 179 Diapositiva 180 Diapositiva 181 Diapositiva 182 Farmacoresistencia Se cree que la resistencia a la CQ es de bases multigénicas, porque tardó muchos años en aparecer. Diapositiva 183 Farmacoresistencia Las mutaciones en pfmdr1 (este gen codifica para el transporte de P-glicoproteína, está localizado en la vacuola digestiva del parásito) son las que le confieren la resistencia a la MF. Diapositiva 184 Farmacoresistencia Una serie de mutaciones en el gen que codifica DHFR de P. falciparum hace que el parásito sobreviva a la acción de la pirimetamina. Sucesivas mutaciones en los genes que codifican timidilato sintetasa son las que le confieren la resistencia al Sufadoxina. Diapositiva 185 Farmacoresistencia La resistencia a ATQ viene dada por una mutación puntual en el gen cytB, que codifica para el citocromo b, que es el sitio de unión de la droga al parásito. Estas mutaciones ocurren espontáneamente y generalmente ocurren cuando hay un gran número de parásitos o cuando la infección se encuentra en fase aguda. Diapositiva 186 Resistencia puede ser Revertida Como es el caso de la CQ, que con un antihistamínico antagonista de H 1, ejemplo: Clorfeniramina, Prometazina. Diapositiva 187 Resistencia puede ser Revertida También se utiliza combinaciones de dos drogas (Fansidar ), que es un antifolato, como un revertidor de resistencia de la CQ. Diapositiva 188 Resistencia puede ser Revertida Otro ejemplo de revertidores de resistencia es de un antihipertensivo (Verapamil®) Diapositiva 189 Hipoxantina Guanina Xantina fosforibosiltransferasa El plasmodium no sintetiza nucleótidos de purina de novo. (HGXPRT) Alopurinol 200 veces mejor que el sustrato. Diapositiva 190 Biosíntesis de pirimidinas Dehidrooroatodehidrogenasa (DHOD) Reacciones Redox, están relacionadas con el transporte de electrones en cadena a nivel mitocondrial. 5-fluororotato (69) IC50 10nM P. falciparum Diapositiva 191 Antibióticos Hay una serie de Antibióticos con acción antimalárica, entre los que se encuentran las Sulfonamidas y Sulfonas, estos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta y son más activos contra P. falciparum que contra P. vivax. Diapositiva 192 Antibióticos La Clindamicina también es utilizada pero posee ventajas limitadas cuando es comparada con otras drogas. Se utilizan preferiblemente en combinación con otros antimaláricos para aumentar su actividad. Diapositiva 193 Topoisomerasa Shiquimato plantas, hongos No animales Diapositiva 194 Terapia de Combinación La TC de Drogas, es una estrategia utilizada para proporcionar un aumento de eficacia en drogas conocidas que presenten resistencia o no y así se debería disminuir la progresión de la resistencia del parásitos a nuevas drogas y otras drogas de poca potencia podrían aumentar su efecto con esta estrategia, como es el caso de los análogos de la ART, el artesunato + Sulfadoxide/Pirimetamina Diapositiva 195 TC La TC ha sido ampliamente utilizada como estrategia de tratamiento para otras enfermedades (tuberculosis, HIV y cáncer) porque la resistencia se debe a mutaciones en genes que controlan la estructura-actividad de los blancos terapéuticos. Diapositiva 196 TC Por otro lado la TC entre Sulfadoxina/PM + CQ o Sulfadoxina/PM + AQ no resultaron porque aumentaban la producción de gametocitos, tampoco dieron resultado en el tratamiento de pacientes con malaria resistente, ni fueron más efectivos que el tratamiento con 2 componentes. Diapositiva 197 Farmacoresistencia En estos últimos años la malaria a resurgido enormemente en América del Sur, y sobre todo la resistencia a la CQ, se cree que el P. vivax es el mayor causante de la malaria en América del Sur, Centro América y el Caribe. Diapositiva 198 Resistencia puede ser Revertida Desde hace años, se han reportado estudios donde se ha observado que la resistencia puede ser revertida, y esto nos puede conducir a la reutilización de compuestos que presentaban resistencia, dándole así una nueva esperanza al tratamiento de la malaria. Diapositiva 199 Fin Diapositiva 200 TC También existen TC, que no han funcionado, como la MF + PM/Sulfadoxina, se cree que esto se debió a una diferencia en la farmacocinética o quizás a que el parásito ya era resistente a la PM/sulfadoxina Diapositiva 201 DHFR Terapia combinatoria / DHFR Pirimetamina 63 en combinación con Sulfadoxina 64 IC50 0.54 M Diapositiva 202 Productos Naturales Productos Naturales, siempre se ha tenido interés en las plantas medicinales para el tratamiento de la malaria. La mayoría de las drogas actualmente disponibles se basan en productos naturales sintéticamente modificadas, como son los derivados de la QNL que son basados en la QN. Diapositiva 203 El hecho es que… La malaria afecta principalmente a los países más pobres, las empresas farmacéuticas tienen poco interés en desarrollar antimaláricos (porque les representa un gran riesgo y pocas probabilidades de recuperar la inversión). La Terapia de Combinación (TC) se utiliza como una estrategia para evitar mayor resistencia. Diapositiva 204 Resistencia El parásito crea un mecanismo de resistencia ante las drogas antimaláricas utilizadas por más de 50 años. Se cree que la resistencia de P. falciparum a los antimaláricos se dio espontáneamente, la aparición de resistencia data desde 1953, para PM, 1960 para CQ, 1990 para MF y 1996 para ATQ. Diapositiva 205 Farmacoresistencia La farmacoresistencia es un tema de gran preocupación porque la mortalidad de la malaria aumentará, sobre todo en niños y mujeres embarazadas y traerá como consecuencia un gran impacto económico a las comunidades más afectadas. Es por esta razón que se tiene tanta esperanza con la ART. Diapositiva 206 Farmacoresistencia La resistencia a drogas puede ser causada por diferentes modificaciones en la célula del parásito, por ejemplo: Se puede disminuir la absorción de la droga por un cambio en la permeabilidad de la membrana o por un cambio en las propiedades del transporte. Diapositiva 207 Farmacoresistencia Las bases moleculares también están involucradas en la resistencia por ejemplo, la resistencia del P. falciparum a la CQ viene dada por una mutación en el gen que codifica al transportador que se encuentra localizado en la vacuola digestiva (PfCRT) en el cromosoma 7. Diapositiva 208 Enfoque actual de la quimioterápia en Malaria Se está buscando variar químicamente las drogas existentes, para crear análogos con mayor potencia, un ejemplo reciente de esto es, 4 aminoquinolines, derivado de la quinolina, que es más potente incluso contra los parásitos resistentes a la CQ y cambios en la ART. Diapositiva 209 Enfoque actual de la quimioterápia en Malaria Actualmente se tiene la esperanza de que el proyecto genoma de la malaria pueda ayudar a identificar los blancos para mejorar los métodos de diagnóstico y sobre todo en el desarrollo de nuevas drogas y vacunas. Diapositiva 210 Enfoque actual de la quimioterápia en Malaria Entre los nuevos blancos se encuentra el citosol, membrana del parásito, vacuola digestiva, mitocondrial, y proteasas. Se están investigando como futuros objetivos en la terapia antimalárica las rutas de señalización celular particularmente las de las Proteín-Kinasas y se están identificando los transportadores de glucosa, ya que el parásito la requiere en enormes cantidades de esta y generalmente el 39% de las drogas fallan por falta de biodisponibilidad y el 21% por la toxicidad. Diapositiva 211 Enfoque actual de la quimioterápia en Malaria Dihidroartemisina/Piperaquina, ha demostrado hasta los momentos ser muy eficaz. Un nuevo compuesto llamado Fosmidomicina, fue primariamente desarrollado como un agente antibacterial pero ahora esta droga representa un nuevo concepto en el desarrollo de nuevos antimaláricos, ya que inhibe la enzima de la ruta del no-mevalonato en la biosíntesis de isoprenoides en el parásito, la cual esta presente en algunos patógenos y plantas, pero no en humanos. Diapositiva 212 Enfoque actual de la quimioterápia en Malaria La Tefenoquina, similar a PQ, pero de lenta eliminación, se cree que es una droga segura, pero aún continúa en estudios. Diapositiva 213 Síntesis Diapositiva 214 Diapositiva 215 Diapositiva 216 Pterin 10-membered bicyclic aromatic ring structure with 4 nitrogen heteroatoms at the 1,3,6,9 positions, giving the appearance of fused pyrimidine and pyrazine rings; 2- amino-4-keto derivative is characteristic of the folacins and other pterins. Diapositiva 217 Diapositiva 218 Hidroxicloroquina La Hidroxicloroquina, es más utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso. Esta droga es inactiva contra las formas tisulares latentes de P. vivax y P. ovale, y no elimina este tipo de infecciones. Diapositiva 219 Antifolatos, Antifolatos, estos compuestos inhiben la síntesis de las pirimidinas del parásito y se clasifican en 2 grupos, los inhibidores la dihidrofalato reductasa (DHFR) como la PM y el PG y los inhibidores de dihidropteroato sintetasa (DHPS) como, Sulfonas y Sulfamidas, Diapositiva 220 PIRIMETAMINA La PM, es un esquizonticida lento de la fase eritrocítica, los efectos antimaláricos se parecen a los de la cloroguanida, pero más potente, debido a que actúa directamente en los parásitos. No actúa sobre las formas tisulares latentes de P. vivax, ni en los gametocitos de ninguna especie, tampoco actúa sobre las formas hepáticas de P. falciparum. Diapositiva 221 PIRIMETAMINA El mecanismo de acción, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se administra en combinación con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero actúa lentamente