Originalien Claudia Lennkh · Martina de Zwaan · Ursula Bailer · Alexandra Strnad · Christine Nagy · Nadja El Giamal · Elisabeth Vytiska · S. Kasper Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie,Universitätklinik für Psychiatrie,Wien
Osteoporose bei Anorexia nervosa Neue Aspekte der Pathogenese und Therapie
Zusammenfassung
Schlüsselwörter
Osteoporose ist eine häufig übersehene Begleiterscheinung der Anorexia nervosa (AN). Der genaue pathogenetische Mechanismus ist derzeit noch unklar.Aus den bisherigen Forschungsergebnissen läßt sich jedoch ableiten, daß es bei Patientinnen mit AN durch Mangelernährung, geringes Körpergewicht, Amenorrhoe und Hypercortisolismus zu einer Verminderung der Knochendichte bis hin zur Osteoporose kommen kann.Dabei zeigten Studienergebnisse eine deutliche Abhängigkeit von der Dauer der Amenorrhoe, in einigen Berichten auch vom Alter zu Erkrankungsbeginn.Da eine Osteoporoseerkrankung erst im Spätstadium klinisch sichtbar wird, erscheinen Screeningmaßnahmen zur rechtzeitigen Diagnosestellung wichtig. Dazu zählt in erster Linie die Dualphotonenabsorptiometrie (DEXA).Therapeutisch steht an erster Stelle die Gewichtszunahme und stabilisierung.Da die AN jedoch zur Chronifizierung neigt, muß eine gezielte Osteoporoseprophylaxe bzw.-therapie überlegt werden, um die Langzeitfolgen einer Knochendichteminderung zu verhindern.Aus den bisherigen Forschungsergebnissen läßt sich derzeit allerdings noch keine international anerkannte Therapieempfehlung ableiten. Die Gabe von Calcium,Vitamin D und eine Hormonersatztherapie stehen zur Diskussion.Weitere prospektive randomisierte klinische Untersuchungen über die Wirksamkeit verschiedener osteoprotektiver Therapieansätze bei anorexieassoziierter Osteoporose sind notwendig.
norexia nervosa (AN) tritt bei etwa 0,4% aller Frauen auf [17]. Nach den internationalen Kriterien wie ICD-10 [11] und DSM-IV [1] wird die Diagnose bei Vorliegen der in Tabelle 1 und 2 genannten Kriterien gestellt. Das restriktive Eßverhalten bewirkt neben einer starken Gewichtsreduktion auch ausgeprägte metabolische Veränderungen. In Anbetracht der Schwere und Chronizität der Erkrankung erscheint es wichtig, diese metabolischen Auswirkungen der AN zu beachten und gegebenenfalls zu behandeln. Eine dieser Auswirkungen ist die Reduktion der Knochendichte bis hin zur Osteoporose. Die Adoleszenzzeit ist für die Knochenentwicklung ein wichtiger Abschnitt, da in dieser Phase der Knochenaufbau erfolgt und die maximale Knochendichte erst um das 30. Lebensjahr erreicht wird. Dieser Maximalwert, die sog. “peak bone mass” beeinflußt die Knochendichte des ganzen späteren Lebens. Bereits 1984 berichteten Rigotti et al. [46] über eine auffallende Knochendichteminderung bei Patientinnen mit AN. Spätere Untersuchungen zeigten,
daß mehr als die Hälfte der untersuchten Patientinnen mit AN signifikant verringerte Knochendichtewerte aufwiesen [3, 5]. Der Knochendichteverlust ist oft bereits nach kurzer Erkrankungsdauer beobachtbar und betrifft sowohl den kortikalen als auch den trabekulären Knochen [3].Als Folge davon kann es zu Osteoporose, Kyphose und Spontanfrakturen bereits in der zweiten Lebensdekade kommen [6].
Diagnostik der Osteoporose Osteoporose kann nicht alleine und nicht frühzeitig aufgrund klinischer Zeichen und Symptome diagnostiziert werden. Erst in Spätstadien kommt es zu Rückenschmerzen, Reduktion der Körpergröße, Kyphose und Spontanfrakturen. Verschiedene Methoden zur Knochendichtemessung sind in der Literatur beschrieben worden. In früheren Untersuchungen wurden mittels Röntgenaufnahmen die Kortikalisdicke der Metakarpalknochen, der Ulna oder des Radius vermessen und ein signifikanter Unterschied zu gleichaltrigen Gesunden gefunden [2, 10]. Einen wesentlichen Fortschritt brachte die Entwicklung der Einzelphotonenabsorptiometrie, bei der
Dr. C. Lennkh Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien Der Nervenarzt 9·99
C. Lennkh · M. de Zwaan · U. Bailer · A. Strnad · C. Nagy · N. El Giamal · E.Vytiska · S. Kasper Osteoporosis in Anorexia nervosa. New aspects of pathogenesis and therapy
Originalien Tabelle 1
Diagnosekriterien der Anorexia nervosa nach ICD-10 (F50.0) A. Tatsächliches Körpergewicht mindestens 15% unter dem zu erwartenden oder Body Mass Index (=BMI in kg/m2 ) von 17,5 oder weniger. Gewicht: ____ kg
Göße: ____ cm
BMI: ____ kg/m2
Summary B. Der Gewichtsverlust ist selbst herbeigeführt durch:
Osteoporosis has been shown to be a relatively common complication of anorexia nervosa (AN).So far the exact mechanisms which are implicated are not fully clarified. Several factors such as malnutrition, reduced body weight, amenorrhea, and hypercortisolaemia seem to be involved. There is a strong relationship with the duration of amenorrhea and - in some studies with the age of onset.Osteoporosis is for a long time a “silent”disease and the first symptoms such as back pain, loss of height, kyphosis, and fractures are late complications.Therefore, routine screening methods for bone density measurements should be established.The most accurate is the dual energy X-ray absorptiometry (DEXA).Therapeutically the primary aim should be to reach restoration of both normal body weight and regular menses.As AN is a chronic disease clinicians should be aware of the dangers of osteoporosis and start with the treatment and/or prevention of osteoporosis early.However, at this stage it is difficult to provide an evidence-based management plan for osteoporosis in AN.Hormone replacement therapy (HRT) as well as calcium and vitamine D-supplementation are under discussion, however, further controlled investigations are warranted. Key words Anorexia nervosa • Osteoporosis • Hormone replacement therapy (HRT) • Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA)
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¥ Vermeidung hochkalorischer Speisen:
o ja
o nein
o ja
o nein
¥ und eine oder mehrere der folgenden Möglichkeiten: selbstinduziertes Erbrechen selbstinduziertes Abführen
o ja
o nein
übertriebene körperliche Aktivität
o ja
o nein
Gebrauch von Appetitzüglern, Diuretika
o ja
o nein
C. Körperschemastörung in Form einer spezifischen psychischen Störung: die Angst, zu dick zu werden, besteht als eine tiefverwurzelte überwertige Idee; die Betroffenen legen eine sehr niedrige Gewichtsschwelle für sich selbst fest. Körperschemastörung vorhanden:
o ja
o nein
D. Eine endokrine Störung auf der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Sie manifestiert sich bei Frauen als Amenorrhoe und bei Männern als Libido/Potenzverlust. Amenorrhoe bzw. Libidoverlust:
o ja
o nein
E. Bei Beginn der Erkrankung vor der Pubertät ist die Abfolge der pubertären Wachstumsschritte verzögert oder gehemmt (d.h. vorzeitiger Wachstumstopp, fehlende Brustentwicklung, primäre Amenorrhoe, kindliche Genitalien). Wachstumsschritte verzögert:
o ja
o nein
Kriterien der Punkte A-E vorhanden:
o ja
o nein
® Diagnose der Anorexia nervosa
monochromatisches Licht ausgesendet und in Abhängigkeit von der Knochendichte unterschiedlich abgeschwächt wird. Ein dahintergeschaltetes Szintillationsgerät mißt die Abschwächung. Allerdings kann man mit diesem Verfahren ebenfalls nur die kortikale Knochendichte erfassen. Erst die Dualphotonenabsorptiometrie (DEXA) ermöglicht eine genau Beurteilung auch der stoffwechselaktiveren, trabekulären Knochen wie etwa der Lumbalwirbel. Hierbei werden zwei unterschiedliche Photonenenergien durch das zu untersuchende Gewebe geschickt und die jeweiligen Abschwächungen getrennt erfaßt. Dadurch kann die Masse per Region (in g/cm2) beurteilt werden. Die Untersuchung ist rasch durchzuführen, schmerzlos und nur mit geringer Strahlenbelastung ver-
bunden. Es werden Femurhals und Lumbalwirbel vermessen und daraus die Gesamtkörperknochendichte errechnet. Die Angaben der Knochendichte erfolgen entweder in einem altersunabhängigen T-Score (in Standardeinheiten) oder in einem altersbezogenen ZScore (in Prozent).Als Refenzwerte werden die Ergebnisse von gleichaltrigen, gesunden Frauen herangezogen. Die meisten Untersuchungen mit Photonenabsorptiometrien zeigen bei Patientinnen mit AN eine signifikante Verminderung der Knochendichte im Lumbalbereich sowie am Femurhals [3, 37, 42, 55]. Des weiteren wird eine Verminderung der Gesamtkörperknochendichte um 25% im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gefunden [3, 37].
Eine Knochendichteverringerung im Bereich des Radius wurde nur selten nachgewiesen. Dies läßt sich durch den unterschiedlichen Knochenaufbau mit dementsprechend unterschiedlichem Metabolismus erklären. Im Lumbalbereich findet man zu 50% trabekuläres, stoffwechselaktiveres Knochengewebe, im Bereich des Radius zu 75% kortikales, stoffwechselärmeres Gewebe. Auch wenn eine Knochendichtemessung bei Anorexiepatientinnen nach dem heutigen Wissenstand weder gezielte therapeutische Konsequenzen haben kann noch Vorhersagen über das Risiko für osteoporotische Frakturen zuläßt [35], so kann sie doch in anderer Weise nützlich sein. Eigenen Beobachtungen zu Folge kann bei vielen Patientinnen die Krankheitseinsicht und vor allem die Motivation zur Psychotherapie durch Konfrontation mit dieser organischen Komplikation gefördert werden.
Knochenbrüche bei Anorexia nervosa In der Literatur findet man Fallberichte über lumbale Kompressionsfrakturen, Femurhalsfrakturen, spontane Rippenund auch Beckenbrüche [6, 27, 54]. Salisbury et al. [49] fanden bei 22% von 68 stationären Eßstörungspatientinnen eine lumbale Knochendichte unter dem für Frakturen kritischen Wert von 0,965 g/cm2 [45]. Ebenso berichteten Newman et al. [42], daß bei 10 von 18 An-
orexiepatientinnen die spinalen Knochendichtewerte im Frakturrisikobereich lagen. Tatsächlich existiert jedoch keine Studie, die eine erhöhte Inzidenz von Frakturen bei Patientinnen mit Anorexia nervosa nachweist.
Pathogenese Knochenbildung und -abbau sind kontinuierlich ablaufende Vorgänge, die in einem Fließgleichgewicht stehen. Überwiegt der Abbau, kommt es zur Knochendichteminderung. Der genaue Mechanismus der anorexieassoziierten Osteoporose ist derzeit noch unklar. Zusätzlich zum Östrogendefizit, vergleichbar der postmenopausalen Osteoporose, scheinen hier weitere Faktoren beteiligt zu sein wie etwa die Malnutrition mit entsprechend geringer Calciumzufuhr, das reduzierte Körpergewicht mit Verringerung des Gesamtkörperfettes und des Leptins und auch der erhöhte Cortisolspiegel [53].
Alter zu Beginn und Dauer der Erkrankung Je früher eine AN beginnt und je länger sie andauert, um so größer sind die Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel. Das um das 30. Lebensjahr erreichte Knochendichtemaximum fällt bei AN durch die vorangegangene Mineralisationstörung niedriger aus und stellt damit für das restliche Leben einen Risikofak-
Tabelle 2
Diagnosekriterien der Anorexia nervosa nach DSM IV A. Weigerung, das Körpergewicht auf einem altersentsprechenden Normalgewicht oder auch Minimalgewicht zu halten (Gewichtsverlust, der zu einem Körpergewicht von 15% unter dem zu erwartenden Gewicht führt) B. Starke Furcht davor, zuzunehmen oder zu dick zu werden, auch bei Untergewicht C. Störung in der Wahrnehmung des eigenen Körpergewichtes oder der Körperform. Das Körpergewicht hat einen übermäßigen Einfluß auf das Selbstwertgefühl. Verleugnung der ernsthaften gesundheitlichen Gefährdung durch das derzeit niedrige Körpergewicht. D. Amenorrhoe bei Frauen nach der ersten Regelblutung, d.h. das Ausbleiben von drei aufeinanderfolgenden Menstruationszyklen. Restriktiver Typus: Die Person hat weder regelmäßige Eßanfälle, noch erbricht sie oder mißbraucht Abführmittel oder Diuretika während der anorektischen Episode. Bulimischer Typus: Die Person hat während der anorektischen Episode regelmäßig Eßanfälle oder erbricht bzw. mißbraucht Abführmittel oder Diuretika.
tor für eine manifeste Osteoporose dar. Biller et al. [5] beschrieben, daß der Beginn der Amenorrhoe in der frühen Adoleszenz, unabhängig von deren Dauer, mit der reduzierten Knochendichte korrespondiert.Ayers et al. [2] fanden einen direkten Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer sekundären Amenorrhoe bald nach der Menarche und stark reduzierten Knochendichtewerten. Treasure et al. [55], Rigotti et al. [46], Newman et al. [42] und Biller et al. [5] gaben in ihren Studien signifikante Korrelationen zwischen der Dauer der AN und der Knochendichteminderung an. Ward et al. [57] veröffentlichten vor kurzem Daten von 18 ehemaligen Anorexiepatientinnen, deren Knochendichte mittels DEXA untersucht worden war. Dabei zeigten 14 der ehemaligen Patientinnen nach wie vor reduzierte Knochendichtewerte. Es zeigte sich eine direkte Korrelation zur Dauer der Amenorrhoe. Diese Untersuchungen belegen neuerlich die Notwendigkeit einer raschen Therapie bis hin zum Wiederauftreten der Menstruation, da eine bereits eingetretene Knochendichteminderung nur partiell reversibel zu sein scheint.
Reduziertes Körpergewicht Studienergebnisse zeigten einen Zusammenhang zwischen einer Knochendichteminderung und erniedrigtem Körpergewicht sowie auch eine Verbesserung der Knochendichte in Abhängigkeit von einer Gewichtszunahme [4, 16]. Mechanische Faktoren dürften hierfür in erster Linie verantwortlich sein,jedoch auch der Abbau des körpereigenen Fettgewebes.In den Fettzellen erfolgt nämlich die Konversion des in der Nebennierenrinde gebildeten Androgens in Östrogen. Somit kommt es auch auf diesem Weg zu einer Verringerung des Östrogenspiegels.
Östrogendefizit und Amenorrhoe Im Rahmen einer AN kommt es zu einer Beeinträchtigung der Hypothalamusfunktion. Durch eine Verringerung der Releasing-Hormonausschüttung sinken der periphere Östrogen- und Progesteronspiegel, und es entwickelt sich eine Amenorrhoe [41]. Östrogene haben neben ihrer Aufgabe als Geschlechtshormon auch eine osteoprotektive Wirkung. Dabei inhibieren Östrogene die Produktion von InterDer Nervenarzt 9·99
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Originalien leukin-6 und anderer kataboler Zytokine durch die Osteoblasten und stimulieren die Produktion von anabolen Faktoren wie IGF-1 [33]. Schlamp et al. [50] veröffentlichten Ergebnisse bei Patientinnen mit AN, die eine negative Korrelation der Knochendichte zur Amenorrhoedauer, nicht aber zur Dauer des Untergewichtes ergaben. Auch eine gerade veröffentlichte Arbeit von Ward et al. [57] zeigt ähnliche Ergebnisse.
Kalzium und Vitamin D Eine Folge der Malnutrition ist die verringerte Zufuhr von wichtigen Substanzen, unter anderem auch von Vitamin D und Kalzium, welches 30% der Knochensubstanz ausmacht. Eine Studie von Murphy et al. [40] wies nach, daß der Milchkonsum der Kindheitsjahre und damit die Kalziumzufuhr in direkter Beziehung zur Knochendichte des mittleren Lebensalters steht. Gerade Milch oder Käse werden jedoch von Patientinnen mit AN aufgrund ihres Fettgehaltes meist als “verbotene Nahrungsmittel” verweigert. Der Kalziumstoffwechsel wird durch Parathormon (PTH), 1,25-Dihydroxyvitamin D und Calcitonin gesteuert. Auch Östrogene haben Einfluß auf die intestinale Kalziumresorption und die renale Exkretion. Im Rahmen einer AN bleibt das Serumkalzium trotz verringerter Nahrungszufuhr in der Regel im Normbereich. Dies bedeutet, daß eine physiologische Kompensation auf Kosten des Knochenstoffwechsels eintritt [5, 55, 56]. Auch der Vitamin-D-Spiegel bleibt bei Patientinnen mit AN meist im Normbereich [47]. Fonseca et al. [15] berichten über eine signifikante Erniedrigung des inaktiven 24-OH-Vitamin D bei gleichzeitigen Normwerten von 1,25Dihydroxy-Vitamin D. Vitamin D wirkt am Knochenaufbau über eine Förderung der Kalzium- und Phosphatresorption sowie über eine direkte Stimulation der Kollagensynthese, der alkalischen Phosphatase und des Osteocalcins in den Osteoblasten mit. In Anbetracht dieser metabolischen Veränderungen erscheint eine Supplementationstherapie mit Kalzium und Vitamin D als sinnvoll.Allerdings konnten bisherige Forschungsergebnisse keinen Wirksamkeitsnachweis dafür er-
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bringen. In einer Studie von Rigotti et al. [47] beispielsweise zeigte sich über einen Zeitraum von 25 Monaten kein signifikanter Unterschied zwischen der mit Kalzium substituierten Gruppe und der ohne Substitution.
Kortisol In verschiedenen Untersuchungen bei AN [7, 8] zeigte sich der Kortisolspiegel signifikant erhöht. Ploog et al. [44] konnten als Ursache eine verstärkte sekretorische Aktivität und eine verlängerte Plasmahalbwertszeit nachweisen. Aus der Depressionsforschung weiß man, daß ein erhöhter Kortisolspiegel möglicherweise toxische Auswirkungen auf das limbische System hat [12, 24].Als Folge kommt es zu affektiven und kognitiven Störungen. In der Depressionstherapie kann durch den Einsatz von Antidepressiva eine Senkung des Kortisolspiegels erreicht werden [31, 43]. Auch auf den Knochenstoffwechsel wirkt sich die Kortisolerhöhung negativ aus. Es kommt zu einer Hemmung der Osteoblastenbildung und -funktion [48]. Zusätzlich werden die Osteoklasten - vorwiegend im trabekulären Bereich direkt durch Kortisol stimuliert. Michelson et al. [38] diskutierten die Hypothese, daß Hyperkortisolismus eine Rolle bei der Entstehung niedriger Knochendichte bei Patientinnen mit Depression spielt. Biller et al. [5] konnten eine negative Korrelation zwischen der Kortisolausschüttung und der Knochendichte bei anorektischen Patientinnen nachweisen (r=-0.43) und vermuteten daher die Mitbeteiligung von Kortisol an der anorexieassoziierten Osteoporose.
IGF-1 “Insuline Growth Factor-1”stimuliert als nahrungsabhängiger Stoffwechselparameter des Knochens die Osteoblasten und die Kollagenbildung. Dieser insulinabhängige Wachstumsfaktor ist bei Patientinnen mit AN im Serum erniedrigt und steigt nach Gewichtszunahme wieder an [9]. Weiter ist das Trägerprotein IGFBP-3 bei Patientinnen mit AN erhöht, wodurch der Anteil des frei verfügbaren IGF-1 reduziert wird [28]. Grinspoon et al. [19] fanden in ihrer Untersuchung dosisabhängige Effekte einer IGF1-Applikation auf den Knochenstoffwechsel.
Genetische Variabilität Morrison et al. [39] wiesen genetische Variationen des Vitamin-D-Rezeptorgens bei Gesunden nach, wodurch die individuell sehr unterschiedlichen Knochendichtewerte erklärt werden könnten. Dies könnte auch die große Variabilität im Verhältnis zwischen der Dauer der AN bzw. deren Schwere und der Ausprägung der Osteoporose erklären.
Andere Faktoren Möglicherweise sind auch andere Faktoren wie das Parathormon, die alkalische Phosphatase, das Wachstumshormon sowie die Somatomedine an der Knochendichteminderung beteiligt. Zunehmend wird auch die Rolle des Leptins als Bindeglied zwischen zu geringem Körpergewicht und der Regulation der Sexualhormone diskutiert.
Körperliche Bewegung Körperliche Bewegung hat einen komplexen Einfluß auf die Knochendichte. Joyce et al. [23] berichteten über einen osteoprotektiven Einfluß von mäßiger Bewegung, jedoch von einem negativen Effekt von übermäßiger körperlicher Aktivität. Eine andere Arbeit [3] fand keinen Zusammenhang zwischen dem Aktivitätsgrad der Patientinnen und der Knochendichte. Es wurde auch diskutiert [12], daß das Körpergewicht selber die Auswirkungen der körperlichen Bewegung auf die Knochendichte beeinflußt. Rigotti et al. [46] berichteten, daß Anorexiepatientinnen mit vermehrter körperlicher Aktivität höhere Knochendichtewerte, - gemessen am Radiusknochen - hatten als körperlich inaktive Patientinnen. Interessant erscheinen auch in diesem Zusammenhang Untersuchungen bei amenorrhoeischen Athletinnen [13, 29, 34].
Biochemie Die Knochensubstanz unterliegt einem ständigen Fließgleichgewicht, wobei etwa alle 3 Monate die gesamte Knochensubstanz umgebaut wird. Die Entwicklung neuer biochemischer Marker für den Knochenstoffwechsel erscheint interessant, um die anorexieassoziierte Knochendichteveränderung genauer zu erforschen und mögliche Therapiever-
suche auf ihre Wirksamkeit hin zu untersuchen. Carboxyterminales Propeptid vom Prokollagentyp 1 (P1CP) wurde neben den bisherigen Werten wie Osteocalcin und knochenspezifischer alkalischer Phosphatase als Parameter der Knochenformation im Serum identifiziert. Mit der Knochenresorption korrelieren das carboxyterminale crosslinked Telopeptid (1CTP) im Serum sowie Pyridinolin (PYRX) und Desoxypyridinolin (DPYRX) im Spontanharn [52], wobei PYRX und DPYRX nahrungsmittelunabhängig sind und unverändert über die Niere ausgeschieden werden. Erste Untersuchungen bei anorektischen Patientinnen konnten zeigen, daß die Knochenresorption erhöht ist, während die Knochenformation normal bzw. sogar leicht erniedrigt ist [19, 32]. Damit unterscheidet sich die anorexieassoziierte Osteoporose von allen anderen östrogenabhängigen Osteoporoseformen wie etwa der peri- und postmenopausalen Osteoporose, bei der sowohl Formation als auch Resorption gesteigert sind (“high turn over”). In einer Untersuchung von Mackintosh et al. [32] fand sich bei Patietinnen mit AN nach erfolgreicher Gewichtsrestitution eine Normalisierung der zuvor erhöhten Parameter der Knochenresorption und der zuvor erniedrigten Parameter der Formation.
Therapieansätze Gewichtsrestitution bis zum Wiederauftreten der Zyklusblutung In Langzeituntersuchungen von bis zu 12 Jahren wird deutlich, daß nur etwa 48% der Patientinnen wieder ihr Normalgewicht und eine regelmäßige Menstruation erreichen [22]. Golden et al. [18] veröffentlichten vor kurzem die Ergebnisse von 100 Patientinnen mit AN, bei denen es bei etwa 90% des Standardkörpergewichtes zum Wiederauftreten der Menstruation kam. Es war eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 2,05 kg über jenem Gewicht, bei dem die Zyklusblutung ursprünglich ausgesetzt hatte, nötig.
Medikamentöse Osteoporosetherapie Kalzium- und Vitamin-D-Substitution Kalzium- und Vitamin-D-Substitution stellen international etablierte Therapieformen bei verschiedenen Osteoporoseformen dar. Bei Anorexiepatientinnen konnte allerdings bisher in entsprechenden Untersuchungen keine Verbesserung der Knochendichte unter dieser Substitutionstherapie beobachtet werden (Tabelle 3).
Hormonersatztherapie (HRT) Bei der peri- bzw. postmenopausalen Osteoporose konnte gezeigt werden, daß eine HRT den gesteigerten Knochenabbau bremst bzw. teilweise sogar rückgängig machen kann [30]. Die Wirksamkeit einer HRT bei AN ist noch ungenügend untersucht und wird derzeit unterschiedlich bewertet. Es besteht deshalb ein großer Bedarf an prospektiven Untersuchungen mit vergleichbaren Studiendesigns. Da bei AN - entsprechend der Genese - eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt werden müssen, wird die Gestaltung der Studien erschwert und eine Vergleichbarkeit der einzelnen Untersuchungen problematisch. Die Untersuchungen zur HRT zeigen z.T. methodische Mängel und kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen: In einer prospektiven, randomisierten Studie von Klibanski et al. [25] konnte nach einem Jahr Östrogensubstitutionstherapie keine signifikante Zunahme der Knochendichte im Vergleich zu einer Placebogruppe gefunden werden. Hergenroeder et al. [21] veröffentlichten vor kurzem Ergebnisse einer randomisierten Untersuchung, bei der es innerhalb von 12 Monaten in einer Patientinnengruppe mit Kontrazeptivaeinnahme zu einer signifikanten Verbesserung der lumbalen und der Gesamtkörperkno-
Tabelle 3
Studien über Hormonersatztherapie bei Anorexia nervosa Autoren (Jahr)
Anzahl Pat.
Dauer (Monate)
Substanz
Ergebnis (DEXA)
Bachrach et al. (1991)
3
12-16
HRT
lumbal -, GKD nur bei Gew.zunahme-
Seeman et al. (1992)
16
32
Kontr. vs. Placebo
lumbal - durch Kontr.,
Klibansky et al. (1995)
48
18
HRT vs. Kontr. vs. Placebo, zusätzl. für alle Gruppen Calcium
unter 70% des Normalgew.:- durch HRT und Kontr.
Maugars et al. (1996)
27
30
HRT bzw. Pille vs. HRT/Fluorid vs. Remission vs. keine Therapie
lumbal- , femoral unverändert durch HRT
Hergenroeder et al. (1997)
24
12
Kontr. vs. Progesteron vs. Placebo
bzw. Pille; lumbal und femoral -durch HRT/Fluorid; sign. Abfall ohne Therapie lumbal und GKD- , femoral unverändert durch Kontr.
Originalien chendichte im Vergleich zu einer Gruppe mit alleiniger Medroxyprogesteronsubstitution bzw. zu einer Placebogruppe kam.Allerdings galt als Einschlußkriterium eine hypothalamische Amenorrhoe, und es bleibt unklar, wieviele Patientinnen tatsächlich an einer Anorexieerkrankung litten. Außerdem wurden nur fünf Patientinnen tatsächlich mit Ethinylestradiol behandelt. Auch Seemann et al. [51] fanden eine statistisch signifikante protektive Wirkung von oralen Antikonzeptiva auf die lumbale, nicht jedoch auf die femorale Knochendichte. Allerdings handelt es sich um ein retrospektives Studiendesign. Maugars et al. [36] beschreiben nach 30monatiger Östrogensubstitution eine signifikante Verbesserung der lumbalen, nicht jedoch der femoralen Knochendichte. Es wurden jedoch nur sechs Patientinnen mit Östrogenen behandelt. Kreipe et al. [26] berichteten von geringem Erfolg einer Hormonsubstitutionstherapie, jedoch von einer deutlichen Besserung der Knochendichte in Abhängigkeit von der Gewichtszunahme. Auch die nicht randomisierten Verlaufsstudien von Rigotti et al. [47] und Bachrach et al. [4] sowie eine retrospektive Studie von Ward et al. [57] und eine vor kurzem präsentierte Untersuchung von Grinspoon et al. [20] ergaben keine Hinweise auf eine Wirkung der Östrogentherapie.
Andere Therapieformen Zu Calcitonin, Natriumfluorid oder Biphosphonaten gibt es bei Anorexia-nervosa-Patientinnen keinerlei systematische Erkenntnisse. Ihre Anwendung in der Praxis kann daher nicht empfohlen werden.
Schlußbemerkungen • Bei der anorexieassoziierten Osteoporose gibt es derzeit noch keine eindeutige Aussage, ob die Knochendichteverminderung durch gezielte osteoprotektive Therapie rückgängig gemacht werden kann. Bisherige Studienergebnisse beurteilten den Stellenwert einer Hormonersatztherapie und einer Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation eher negativ.
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• Primäres Therapieziel bleibt daher die Gewichtsrestitution und damit einhergehend ein regelmäßiger Menstruationszyklus. • Zur Verbesserung der Krankheitseinsicht und der Psychotherapiemotivation erscheint eine Knochendichtemessung in Einzelfällen sinnvoll. Trotzdem muß betont werden, daß diese Untersuchung keine geeignete Screeningmethode für mögliche Spontanfrakturen ist und auch derzeit die diagnostische Relevanz in Anbetracht von fehlenden osteoprotektiven Therapiemöglichkeiten bei Anorexia nervosa gering ist. • Eine Hormonersatztherapie oder Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation können aufgrund bisheriger Forschungsergebnisse nicht für einen generellen Einsatz empfohlen werden. Weitere prospektive klinische Untersuchungen über die Wirksamkeit verschiedener osteoprotektiver Therapieansätze bei Anorexia nervosa erscheinen notwendig.
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Der Nervenarzt 9·99
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Report "Osteoporose bei Anorexia nervosaNeue Aspekte der Pathogenese und Therapie "