PREMIER GRATUIT DU PROPRE ET DU STERILEFévrier 2013 n°36 n Sous-traitance informatique en environnement réglementé n La sous-traitance des lots cliniques n Coûts de la Qualité et de la Non-Qualité n La lyophilisation et les enjeux pour les métiers de la santé n Cahier pratique : Extractibles et relargables : évolution ou retour au Statu Quo Sous-Traitance Marcq-en-Barœul, 20-21 mars à la Cité des Echanges Lyophilisation Palais Beaumont de Pau, 3 avril Visite du site API Pierre Fabre, le 4 avril © F l o r e n t M a y a u d - L a C i t é d e s E c h a n g e s C r é d i t p h o t o © P i e r r e F a b r e La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 PageA S O M M A I R E Editorial / Je t’appelle et on se revoit à Lyon le 18 juin... ................................................ 1 Billet d’humeur / La Sous-traitance c’est... .................................................................... 2 Mot du président / Un calendrier se finit, un autre reprend ! ........................................... 3 Article / Sous-traitance informatique en environnement réglementé .............................. 4 A suivre sur le site... ...................................................................................................... 6 Article / La sous-traitance des lots cliniques .................................................................. 7 Article / La sous-traitance et l’industrie pharmaceutique .............................................. 10 Cahier pratique / Extractibles et relargables : évolution ou retour au Statu Quo ................ I-VIII Journées A3P de la Sous-traitance / Nouveau lieu, même dynamique .......................... 13 Article / Coûts de la Qualité et de la Non-Qualité .......................................................... 16 Article / Ice Fog as a Means to Induce Uniform Ice Nucleation During Lyophilization ..... 20 Article / La lyophilisation et les enjeux pour les métiers de la santé .............................. 22 A3P Lyophilisation / Pourquoi A3P organise un événement “lyophilisation” ?................. 24 La Vague Revue de liaison des adhérents de l’Association A3P. • A3P Association, 22, rue Aristide Briand 45220 Château-Renard Tél. 02 38 071 071 • E-mail :
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[email protected] C ette proposition aurait pu être prononcée par deux congressistes se séparant et embarquant pour leurs vols de retour respectifs après la clôture du 25 e Congrès de Biarritz. Je vous accorde bien volontiers cependant, que ceci mérite quelques éclaircissements. Le développement des biotechnologies a bouleversé le paysage de l’industrie pharmaceutique mondiale. L’essor rapide et la part croissante de ce secteur dans la stratégie et le chiffre d’affaire des sociétés pharmaceutiques en témoignent. En effet, plus de 30% des nouveaux médicaments actuellement en phases de développement sont issus des biotechnologies et plus de 200 protéines thérapeutiques sont commercialisées ou utilisées en milieux hospitaliers. Par ailleurs, plusieurs centaines de molécules biologiques issues des biotechnologies sont en cours d’évaluations cliniques L’émergence des bio-productions a donc fait naitre une véritable révolution dans les technologies de production employées, la complexité des procédés tant à l’échelle du développement que de la production ainsi que dans les contraintes environnementales et réglementaires. Un ensemble de nouveaux thèmes et problématiques est donc apparu lié à la production de biomasse et la productivité cellulaire (Upstream) ou à la purification des principes actifs par clarification, chromatographie, ultrafiltration, élimination virale (Downstream) ; Tout ceci s’opérant dans un contexte de très grande pression afin de mettre sur le marché au plus vite et au meilleur coût, un nouveau candidat bio-médicament. A3P ne peut ignorer cette évolution et se doit de proposer une offre d’évènements répondant à une demande croissante du marché français. Dans la continuité du succès des sessions “Biotechnologies” des Congrès de Biarritz 2011 & 2012, nous avons décidé d’organiser le 18 Juin 2013 à Lyon, la première journée A3P de la “Bio-Purification”. Cet évènement sera constitué à parts égales, de témoignages d’industriels présentant leurs retours d’expériences pratiques en matière de bio-purification ainsi que d’ateliers interactifs animés par 4 fournisseurs leaders du marché présentant leurs dernières innovations technologiques. Un soin tout spécial a été porté au choix des thèmes des conférences et des orateurs qui traiteront tous d’un aspect particulier de la purification (DSP) appliquée aux quatre principaux types d’industries biopharmaceutiques concernés à savoir : - Les dérivés plasmatiques et la question fondamentale de leur sécurité biologique - Les protéines recombinantes et l’impact de l’augmentation de l’expression cellulaire sur les étapes de “Downstream” - Les vaccins et leurs corolaires de contraintes de procédés de purifications liées à leurs diversités et leurs complexités - Les bio-similaire et la nécessité de trouver le juste compromis entre leurs coûts de production et leur caractérisation. Ce rendez-vous de la bio-production qu’A3P souhaite rendre pérenne dans le temps, doit donc permettre de réunir un large public d’experts, partageant les mêmes intérêts et questionnements autour des étapes de purification, qui peuvent représenter entre 50 et 75% du cout de production d’une molécule. Comme toujours, la diversité d’origine des participants (industries, départements et géographie) assurera l’intérêt et le succès de cette journée. Soyez certains que le Comité Scientifique en charge de son organisation y a veillé scrupuleusement. ...Alors cette fois c’est sur !!! Je m’inscris à la première journée A3P Bio-Purification et cela me fera très plaisir de te revoir à Lyon le 18 Juin 2013... L’association A3P profite de cette tribune pour remercier les membres du comité éditorial pour leurs implications dans l’élaboration du programme de cette journée. BIOPURIFICATION 2013 2013 2013 BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICATIO AATTION La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page1 Billet d’humeur 2 Jacques NAVELLOU Sanofi Pasteur
[email protected] La sous-traitance c’est... un casse-tête chinois, le nirvana dans les bras de Chiva, ou bien “Chiva ou Chiva pas” ! L a sous traitance, qu’elle soit de production, de contrôle ou autre, fait toujours l’objet de discussions sans fin dans nos entreprises. En effet, quelques soient les raisons (flexibilité, coût, capacité, ...) qui nous amènent à sous-traiter une partie ou la totalité de nos activités à des sociétés “partenaires”, il y aura toujours des arguments qui seront avancés pour ne pas le faire : - on ferait mieux d’investir, - cela va nous coûter plus cher, - ils ne sauront pas faire, - ils n’ont pas le niveau qualité requis... Qui n’a pas déjà entendu ces arguments, qui en général ne résistent pas à une analyse plus poussée. Mais que de salive à dépenser pour expliquer pourquoi on procède d’une certaine façon et non d’une autre ; pourquoi a-t-on choisi cette société alors que “j’en connais une autre bien mieux” ; as-tu interrogé celle-là ? Je les ai utilisés, il y a plusieurs années et cela a très bien fonctionné... Tout le monde a toujours son avis sur tout, mais quand il s’agit de faire... Mais que dire de la sous-traitance dans les pays dits “émergents” ? Pourquoi fait-on faire là-bas ? On ne maitrisera rien, c’est de la délocalisation pour baisser les couts, on va perdre des emplois,… alors qu’il ne s’agit en fait que de la meilleure façon de conquérir de nouveaux marchés dont une des conditions d’obtention est de produire localement. De plus, de nombreuses visites dans des usines de ces pays montrent que dans beaucoup de cas, les standards utilisés n’ont rien de différent des nôtres. La seule façon de réussir une opération de sous-traitance est surement de considérer que tout le monde, partenaires et donneurs d’ordre, doivent y trouver leur compte : cela s’appelle le partenariat et c’est la base d’une relation réussie. C’est tout le travail des équipes en charge de cette activité afin d’éviter de se trouver dans la situation décrite par notre ami François Morel sur son dessin. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page2 L es mayas ont bien faillis nous faire peur avec leur calendrier qui aurait du écourter notre année 2012. Mais comme tous les dires des Nostradamus et autres oiseaux de mauvaise augure, rien de tout cela n’est arrivé. Il faut dire que niveau prédiction les mayas ne sont pas très au point car ils n’avaient pas prévu, en leur temps, le débarquement des conquistadors, si je ne m’abuse... Par contre pour notre association, 2012 fut une année prolifique, Rencontres de Microbiologie, Forum des Particules Visibles puis notre 25 e congrès international de Biarritz, nous permirent d’occuper le devant de la scène. Nos filiales Agérienne, Belge, Marocaine, Suisse et Tunisienne ne furent pas en reste, en organisant chacune des journées, Forums ainsi que leur propre congrès. Que nous souhaiter pour 2013 ? Et bien, le même dynamisme, la même présence et le même couronnement de tous nos efforts. Que vous souhaiter pour 2013 ? Bonheur, santé et épanouissement personnel. Voilà ce que je vous souhaite au nom du conseil d’administration d’A3P. 3 Mot du Président Gérard Ecotière Président A3P
[email protected] Un calendrier se finit, un autre reprend ! Nos prochains rendez-vous ! Plusieurs thèmes, plusieurs lieux et notre congrès...le tout en 2013! Nouveau lieu ! Cité des Echanges à Marcq-en-Barœul (Lille). Contrat - Transfert de technologie - Analytical Method Validation in CMOs Partage d’audits - Inspection FDA - Sélection d’un sous-traitant. Conférences - Ateliers - Exposition. 20 & 21 Mars Nouveau rendez-vous ! Palais Beaumont à Pau. Procédé d’avenir pour les produits issus des biotechnologies. Conférences - Ateliers - Exposition. Visite du site de Pierre Fabre Médicament Production à Pau, le 4 avril. 3 & 4 Avril BIOPURIFICATION 2013 2013 2013 BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICA BIOPURIFICATIO AATTION Nouveau rendez-vous ! Espace Tête d’Or à Lyon. Retours d’expériences de leaders d’opinion industriels et ateliers interactifs de nos partenaires. Conférences - Ateliers - Table Ronde questions/réponses. 18 Juin Par t i cul es vi si bl es vi si bl es Par t i cul es vi si bl es Par t i cul es Par t i cul es Particulièrement intéressant ! Le Pavillon des Aulnes au Vaudreuil. La présence de particules de différentes natures endogène, intrinsèque ou extrinsèque est une préoccupation de l’ensemble des industriels produisant des injectables. Conférences - Table Ronde questions/réponses. 4 Juillet Immanquable ! Espace Bellevue à Biarritz. Procédés aseptiques, usage unique et combination products seront les thèmes de notre prochain congrès. Conférences - Ateliers - Table Ronde questions/réponses - Exposition. 15 au 17 Octobre La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page3 La sous-traitance informatique dans l’industrie pharmaceutique n’est pas un phénomène nouveau ; un observateur attentif a pu voir depuis plusieurs années, cette dernière, rationaliser ou externaliser ses centres informatiques, utiliser un modèle locatif pour ses équipements informatiques, transférer des ressources internes vers des sociétés d’infogérance pour adopter un modèle plus “agile” et répondre aux missions confiées par le “business”. Ainsi les tâches de gestion de projet ont pu être progressivement confiées à des consultants en Assistance à Maîtrise d’Ouvrage (AMOA), la maintenance logicielle à des sociétés spécialisées en tierce maintenance applicative (TMA), du développement à des sociétés offshore, la maintenance matérielle à des constructeurs... et aussi de la validation de systèmes à des sociétés spécialisées. Si la motivation est d’ordre économique, elle est aussi d’ordre pratique ; n’est-il pas préférable de confier à des experts externes la réalisation de tâches pointues et peu répétitives ? Externalisation et réglementation pharmaceutique Quel qu’en soit les motivations, le recours à la sous-traitance informatique est devenu un sujet important à tel point que la réglementation pharmaceutique a intégré ce sujet dans deux textes récents. L’annexe 11 récemment mise à jour (juin 2011) 1 met en évidence les aspects clés d’un processus d’externalisation : • la nécessité d’évaluer la compétence et la fiabilité d’un fournisseur potentiel lors de sa sélection ; un audit peut être justifié sur la base d’une analyse de risques (3.2, 3.4), • la nécessité d’un accord formel définissant les responsabilités des parties contractantes (3.1). Le chapitre 7 en cours de révision donne dans sa version soumise à commentaires sur le site de l’EMA 2 plus de précisions sur le processus de sous-traitance et les attendus réglementaires. Sur les responsabilités, ce chapitre distingue clairement celles du donneur d’ordre de celles du sous-traitant. Pour ce dernier, il est tenu, bien évidemment, à l’exécution correcte du contrat (7.9), à ne pas effectuer de changement aux prestations prévues dans le contrat (7.12) et notamment de ne pas sous-traiter lui-même à d’autres prestataires tout ou partie des activités prévues dans le contrat sans l’accord du donneur d’ordre (7.11) ; il lui est rappelé utilement qu’il doit se tenir à disposition d’une inspection le cas échéant (7.13). En ce qui concerne le donneur d’ordre, il est tenu de garantir la maîtrise des activités sous-traitées dont il garde la responsabilité ultime vis à vis des autorités de santé (7.4) ; il est tenu d’évaluer la légalité, la pertinence et la compétence du sous-traitant préalablement à l’exécution du contrat et en particulier de la prise en compte par ce dernier des principes et des lignes directrices GMP (7.5). Le donneur d’ordre doit fournir au sous-traitant toutes les informations requises pour que ce dernier mène à bien son activité de sous-traitance et doit s’assurer que ce dernier est pleinement conscient des risques métiers et réglementaires associés à sa prestation (7.6). Enfin le donneur d’ordre est tenu d’évaluer périodiquement la performance, les enregistrements et résultats de la prestation réalisée (7.7, 7.8). En particulier, il doit s’assurer que ces enregistrements et produits de la prestation sont fournis en conformité avec les BPF et l’autorisation de mise sur le marché (7.8). Au cœur de la relation de sous-traitance figure le contrat ; celui- ci doit décrire l’ensemble des activités sous-traitées (7.1), définir les responsabilités respectives des parties (7.14) et les processus de communication prévus (7.14). Les aspects techniques du contrat doivent être rédigés par des personnes compétentes dans les processus externalisés ainsi que dans les Bonnes Pratiques applicables (7.14). 4 Jean-Louis JOUVE Coetic
[email protected] Technologie/Process Sous-traitance informatique en environnement réglementé L a sous-traitance informatique dans l’industrie pharmaceutique couvre aujourd’hui à peu près tous les domaines y compris les aspects réglementés les plus sensibles ; comment sous-traiter efficacement sans perdre de vue les exigences de la réglementation ? Un exemple d’externalisation de gestion d’infrastructure permet de comprendre l’importance de l’audit fournisseur et du contrat de sous-traitance. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page4 5 Technologie/Process Ces Bonnes Pratiques doivent transparaître dans les dispositions du contrat (7.2, 7.14). Enfin le texte prévoit la disponibilité de l’ensemble des enregistrements, échantillons... au donneur d’ordre (7.16) et l’accord du sous-traitant pour des audits de son activité (7.17). De l’élaboration du contrat à sa gestion opérationnelle Il est possible de décrire le processus général de sous-traitance en deux phases distinctes : la phase d’élaboration puis celle de gestion opérationnelle du contrat. Figure 1 : Les phases d'élaboration du contrat de sous-traitance Dans la première phase, il s’agit de préciser au mieux les contours du futur contrat et de sélectionner le meilleur prestataire. Un cahier des charges de la prestation envisagée doit donc être rédigé en décrivant pour chaque produit/processus objet de la prestation les exigences métier mais aussi réglementaires (“Specify”) ; les risques associés à une défaillance du partenaire sur chacune des exigences doivent être formalisés par une analyse appropriée (“Assess risk”). Ces informations doivent être communiquées aux prestataires potentiels et leurs réponses doivent être enregistrées et tracées en regard de chaque exigence pour en faciliter l’analyse. Avec une liste réduite de fournisseurs, il est possible de passer à l’évaluation préliminaire (7.5) ; cette évaluation peut se faire selon différents modes ou phases ; un audit sur site sera privilégié pour toutes les opérations de sous-traitance impliquant des locaux, des équipements, du personnel... celui-ci devra porter principalement sur la vérification des réponses du fournisseur, sur le système qualité du fournisseur et sur les points jugés critiques du point de vue GMP. L’audit pourra présenter des écarts que le fournisseur corrigera dans un plan d’action approprié au planning de la mise en œuvre du contrat. Le cahier des charges et les réponses du fournisseur validées par l’audit permettront de rédiger un contrat complet où les exigences GMP seront mises en évidence. La gestion opérationnelle du contrat peut se résumer à un cycle de Deming selon le schéma suivant : Figure 2 : Gestion opérationnelle du contrat de sous- traitance L’aspect important est bien évidemment le suivi de la performance du contrat et des prestations associées qui peut se concrétiser par des revues périodiques prévues dans le contrat ; il est utile de disposer à ce niveau d’indicateurs de performance fiables et reconnus. Application à une sous-traitance d’infrastructure A titre d’exemple, le diagramme suivant permet de visualiser l’approche progressive d’une mise en conformité réglementaire d’une externalisation d’infrastructure informatique en mode IAAS (“Infrastructure As A Service”) ; ce projet combine à la fois la mise à disposition d’équipements informatiques dédiés (« cloud privé ») et la fourniture de prestations d’infogérance. Figure 3 : Approche d'audit et de qualification d'infrastructure en mode IAAS L’audit indispensable dans ce contexte permet de vérifier les réponses fournies dans le cahier des charges : les locaux et utilités critiques, leur sécurisation physique et logique, l’infrastructure matérielle mise à disposition et l’ensemble des processus associés : conception de l’infrastructure, gestion de configuration, qualification initiale et supervision, gestion des incidents et du changement... Le contrat peut alors être élaboré sur un rationnel solide, prenant en compte les écarts relevés lors de l’audit et l’ensemble des Bonnes Pratiques applicables aux processus externalisés. Il est à noter que la phase de rédaction de ce contrat peut s’avérer longue au regard de la juxtaposition d’impératifs métiers, juridiques et financiers, quelquefois difficile à concilier. Au final, la maîtrise de la qualité d’un processus informatique externalisé repose en grande partie sur la connaissance et la confiance que l’on va acquérir au cours de l’audit qui, s’il doit être justifié par une analyse de risques, reste un outil indispensable dans la compréhension mutuelle des contraintes et exigences de ce qui doit devenir un partenariat solide. Références : 1 Annexe 11 : http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/annex11_01-2011_en.pdf 2 Chapitre 7 : http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-chap7_2012-06_en.pdf La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page5 6 Trouvez l’info qu’il vous faut sur www.a3p.org CHAINE YOUTUBE Retrouver l’ensemble des Interviews A3P sur sa chaine YouTube. Abonnez-vous !!! http://www.youtube.com/user/associationa3p FORUM A3P Posez vos questions et participer au débat en ligne ! INFORMATIONS REGLEMENTAIRES PIC/S GMP GUIDE PE 009-10 (Revision Chapter 4 & Annexes 6, 7 11 and 13) The revised PIC/S GMP Guide was adopted by the PIC/S Committee (Adoption by the Committee of PE 009-10 : 2 October 2012). Entry into force of PE 009-10 : 1january 2013 WHO issues Update of Pharmaceutical Water Guideline The current TRS 970 of the WHO also comprises an updated version of the guideline regarding the manufacture and distribution of water for pharmaceutical use as Annex 3. ANSM : Loi visant à renforcer la sécurité des produits de santé Dix mois après le vote de la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, les principaux textes d'application ont été publiés. BRÈVES Signature d'un accord entre gouvernement et industries pharmaceutiques Les industries pharmaceutiques et l'organisme interministériel chargé de fixer le prix des médicaments ont signé un accord pour trois ans, a annoncé vendredi soir le gouvernement dans un communiqué. "L'accord définit (...) les modalités de négociation des prix des médicaments remboursables par la Sécurité sociale avec chaque entreprise". Hervé Gisserot (GSK) prend la présidence des industries du médicament Senior vice-président du groupe pharmaceutique britannique GlaxoSmithKline pour une zone européenne comprenant la France, a été élu mardi président des Entreprises du médicament (Leem), alors que le secteur se trouve à "un tournant majeur", selon son analyse. France/génériques: des recommandations pour développer leur utilisation L'utilisation des médicaments génériques en France doit être développée, plaide l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) dans un rapport publié lundi, suggérant de relocaliser la production de leurs matières premières ou de pénaliser les médecins qui n'en prescrivent pas assez. A suivre sur le site... ARTICLES La Sous-Traitance des audits fournisseurs Que ce soit pour mieux connaître et maîtriser ses fournisseurs et/ou répondre à la réglementation applicable, la nécessité d'auditer ses fournisseurs ne se discute plus. Cela conduit alors les laboratoires pharmaceutiques à réfléchir à la méthode et à l'organisation à mettre en place. Aujourd'hui, l'audit partagé est une solution simple et efficace qui satisfait aussi bien les donneurs d'ordre, que les fournisseurs audités. Très développé pour l'audit des fabricants de principes actifs, des fabricants d'excipients et les distributeurs, ce mode d'audit tend à se développer auprès des fournisseurs d'articles de conditionnement primaires et les activités d'analyse en sous-traitance. Le développement rapide de ce mode d'audit tient aux nombreux gains et avantages que les parties prenantes ont su en tirer. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page6 7 Technologie/Process Il y a encore quelques années la chimie régnait en maître sur nos nouveaux principes actifs, et il fallait faire des lots cliniques pour tester ces nouveaux produits que l’on trouvait sous toutes les formes, comprimés, gélules, injectables… Les laboratoires Pharmaceutiques réalisaient pour la plupart leurs lots cliniques en interne en utilisant des lignes dédiées ou en squattant leur ligne de production pour quelques heures. L’arrivée de nouvelles molécules très actives comme certains anticancéreux, qui nécessitaient une protection des opérateurs de production et des procédures de nettoyage après fabrication très complexes, ont poussé les industriels à investir dans des lignes dédiées pour la production des lots cliniques mais aussi un nouveau métier a réellement émergé “Sous-traitant pour les lots cliniques”. La réglementation très stricte et le marché ont conduit dans les années 90 à l’émergence de sociétés spécialisées pour la production de lots cliniques en sous-traitance et notamment dans la voie parentérale. La révolution était lancée car les Biotechnologies allaient ouvrir le bal de tout nouveau traitement, de nouvelles thérapies ou l’on agit plus seulement sur les symptômes et les effets des maladies mais ou l’on se dirige vers un traitement de fond en agissant sur les gènes en modifiant le comportement des cellules, voir même dans le futur proche pourquoi ne pas faire un échange standard de cœur, de foie avec ses propres cellules souches quand ces organes sont usés. Toutes ces évolutions de la médecine ont conduit à créer des médicaments nouveaux qui sont presque tous injectables, d’origine biologique, souvent instables en phase liquide et qui demandent des traitements couteux et complexes comme la lyophilisation. La sous-traitance des lots cliniques doit suivre ces évolutions voir même anticiper les besoins des industriels dans les années à venir. Que représente la pharmacie aujourd’hui ? Ne doit-on pas plutôt parler de biotechnologie ? Tous les grands groupes, les “Big pharma”, investissent de façon considérable dans les biotechnologies. Tous les grands groupes ont aujourd’hui leur pôle biotechnologie, Sanofi a pris le contrôle de Genzyme qui avec Pasteur représente un pôle français “bio” important et indispensable. On va de plus en plus sur des médicaments spécifiques pour des maladies “orphelines”, pour des petits groupes d’individus et plus tard qui sait un médicament = un patient !! Deux grands axes se développent aussi de façon très rapide ; les vaccins pour prévenir des maladies infectieuses mais aussi pour se protéger de certains cancers ; les diagnostics que l’on oublient souvent et qui représentent une voie pour la prévention et l’anticipation pour rendre actif un médicament en agissant le plus tôt possible. Comment aujourd’hui répondre comme sous-traitant de lots cliniques à ce marché ? Il est clair que la conception d’une unité de lots cliniques doit être la plus flexible possible pour répondre à la multiplicité des produits. Comme je l’ai dit plus haut la plupart des nouveaux médicaments sont des injectables ils doivent donc répondre à une problématique transversale ; la stérilité en plus de leur contrainte de protection des opérateurs et de l’environnement. L’usage unique a ouvert la voie pour répondre aux problématiques de confinement et d’éliminer la plupart des nettoyages et surtout des validations de nettoyage. La contrepartie c’est que l’on connait depuis longtemps comment l’inox se comporte et sa neutralité vis-à-vis de la plupart des produits, même si on constate de certains actifs ne supportent pas le contact avec ce matériau. L’usage unique a ouvert la voie aux extractibles. Savoir comment le matériau réagit avec l’actif pendant son temps de contact et savoir si il peut entrainer des composants du plastique, voir se fixer sur ce dernier. Ces techniques sont déjà connues lors de l’étude du packaging primaire. L’usage unique a été boosté par l’arrivée des Biotechnologies sur le marché, là où les contraintes de contaminations croisées sont L e marché de l’industrie pharmaceutique évolue d’année en année et l’entrée dans l’aire des Biotechnologies apporte un monde et des ouvertures nouvelles à la médecine pour le bien être des patients et aussi une nouvelle problématique pour les pharmaciens et plus précisément ceux qui œuvrent dans le monde des lots cliniques. La Sous-Traitance des lots cliniques Jean-Pascal ZAMBAUX Disposable-Lab
[email protected] La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:22 Page7 Technologie/Process 8 importantes et donc les coûts de validation de nettoyage sont longs et qui plus est pour des lots cliniques ou la maitrise du produit est encore mal connue. Il est de constater que des traces d’un produit (protéines ou équivalents) peuvent avoir une incidence sur le produit suivant en jouant sur sa stabilité voir de modifier son efficacité. Il a été démontré que des traces d’endotoxines peuvent influencer la stabilité de produits biologiques. C’est donc un vrai challenge de concevoir et de mettre en œuvre une unité de production de lots cliniques. Aujourd’hui la plupart des industriels de la biotechnologie travaillent sur des équipements à usage unique pour la culture cellulaire et les étapes de purification, mais le “fill and finish” a eu son unité à usage unique depuis peu de temps. Le marché du lot clinique est en pleine expansion, là où le nombre de produits issus des biotechnologies explose. Le marché des médicaments “chimiques” nouveaux est largement dominé par les produits biologiques. Le marché des génériques aussi est en pleine explosion mais ne nécessite pas forcément de lots cliniques mais des lots techniques se rapprochant des lots cliniques par leurs tailles ou leurs contraintes de production. Le marché des bio-équivalents va lui aussi augmenter et les besoins en lots de stabilité voir de lots cliniques seront importants. La réponse à tous ces besoins pour la réalisation de lots cliniques, techniques et de stabilité doivent anticiper les besoins du marché : Flexibilité, Proximité et Ecologie. La Flexibilité Une unité devra répondre au marché en pouvant s’adapter en termes de timing, de taille de lot, de type de forme galénique, de confinement… La Proximité Un des points souvent soulevé concerne le transfert des procédures analytiques du produit pour les contrôles in process et sur le contrôle du produit fini pour la libération des lots. Ce point est important, long et couteux à mettre en place. La confidentialité aussi est un point critique. Il faut donc réfléchir à des solutions techniques “ modulaires” ou pas, mais qui peuvent être installées proches des zones de développement voir même de proposer des unités mobiles capables d’aller produire des lots cliniques sur le site même du client le temps d’une campagne de fabrication. L’Ecologie On met souvent en avant le coté non écologique des équipements à usage unique ; ce sont pleins de déchets qui sont incinérés, la couche d’ozone qui en pâtirait !! Il est clair que ces équipements apportent une réelle valeur ajoutée quand les contraintes de nettoyage sont importantes, que les risques de contamination croisée sont importants et que le coût de traitement des effluents (qu’il faut souvent incinérer aussi) est colossal. Sans compter le coût de l’eau PPI, le coût de la main d’œuvre et le fait que l’on passe plus de temps à laver qu’à produire. Chaque technique a ses limites, mais l’usage unique pour des lots cliniques biologiques est un choix judicieux. De la théorie à la pratique Basé sur mon expérience récente je vais essayer de vous présenter les points critiques et les réponses que l’on a apportées pour mettre en œuvre une unité de production de lots cliniques “ A usage unique” 1/ Concevoir une unité modulaire capable d’avoir un environnement en Class C et pourquoi pas de travailler en tout air neuf, en surpression et en dépression. L’objectif est de se calquer au besoin du client et à la réglementation. Pouvoir avoir des zones dédiées : on ne produit pas des anti- cancéreux sur la même ligne et le même environnement qu’un actif classique voir qu’un vaccin vivant bien sûr ! 2/ Disposer de flacons ou Vials stériles et apyrogènes Cette problématique a conduit à concevoir un nouveau concept de packaging capable de tenir à 250°C et de dépyrogéner ces Vials dans un conditionnement sous vide. Ce conditionnement garanti l’intégrité des Vials par sa mise sous vide en évitant le choc entre Vials et la sécurité d’utilisation. La tenue des Vials est uniquement faite par la mise sous vide, pas de plateaux de soutien, donc en cas de perte de vide l’opérateur le visualise immédiatement. Cette solution permet d’avoir des Vials prêts à l’emploi pour les lots cliniques sans avoir une ligne de lavage à l’eau PPI et un four ou un tunnel. Photo Gamme Pyrofree ® 3/ Disposer d’une ligne de dosage reproductible et totalement à usage unique (aiguille inclue) pour une gamme de remplissage de 0,1 à 10 ml pour l’instant, sans pompe et donc sans risque d’altérer les macro molécules biologiques. Le remplissage étant réalisé sous isolateur à usage unique. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page8 9 Technologie/Process Ligne de remplissage Aiguille à Usage unique Gamme Alegro de Pall Lifesciences Test de remplissage et performance Ligne de production de lots cliniques chez Disposable-lab à Martillac France La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page9 Technologie/Process 10 L’EXTERNALISATION, CONSÉQUENCE PRINCIPALE DES MUTATIONS À L’ŒUVRE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE L’externalisation, d’abord dans la recherche Les grands laboratoires pharmaceutiques préfèrent s’allier à de plus petites structures parce qu’elles sont flexibles, réactives et parce qu’elles offrent de véritables expertises recherchées par les gros laboratoires pharmaceutiques hiérarchisés et bureaucratiques. Du fait des coûts croissants de la recherche, les petits laboratoires indépendants ne peuvent rivaliser parce que, bien souvent, leur chiffre d’affaires ne dépasse pas le budget de R&D des grands laboratoires. Ils sont ainsi condamnés, soit aux stratégies de niches (médicaments “orphelin”, ophtalmologie, diagnostic…) ou de spécialisation étroite, soit enfin aux partenariats. Le développement sous contrat La phase initiale de recherche, du choix de la cible à la découverte de la molécule, est la phase la plus aléatoire, mais pas la plus coûteuse. De plus, dans la course à l’innovation qui se joue entre les grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux, le facteur temps est très important. Ainsi, le cycle de vie de la R&D se réduit principalement à ce niveau, du fait de l’imprévisibilité de la découverte et de l’harmonisation de l’enregistrement du médicament auprès des autorités sanitaires américaines et européennes. En conséquence, les laboratoires recourent aux services de sociétés dites de Recherche Clinique sous contrat ou Contract Research Organizations (CRO). L’externalisation de la production La production est, elle aussi, rationalisée et les gains de productivité sont alors obtenus : • en réduisant le nombre de sites et en les spécialisant tant au plan des principes actifs (granulés…) qu’à celui des formulations grâce à l’utilisation de machines et de postes compatibles, • grâce à l’externalisation de la production vers des sous-traitants spécialisés dans le façonnage. Il ne faut pas oublier que l’externalisation de la production de médicaments est une pratique aussi ancienne que l’industrie pharmaceutique, mais qu’elle fut longtemps ignorée et sous-exploitée. Dans les années 1970-80, la sous- traitance de production se limita à une sous-traitance de capacité, dans laquelle C ontrairement aux autres secteurs industriels (automobile, aérospatiale, électronique informatique…), l’industrie pharmaceutique avait conservé “en interne” jusqu’il y a peu de temps encore, la chaîne complète de ses métiers et fonctions. Peu à peu, le dilemme “make or buy” tourna en faveur d’une externalisation des métiers de la fabrication puis plus récemment des fonctions R&D, marketing et commerciales. Ce mouvement a favorisé l’émergence d’un véritable secteur complémentaire au secteur pharmaceutique classique et on assiste ainsi à un mouvement d’externalisation croissant de différents métiers donnant lieu dans le secteur pharmaceutique, à un nouveau paradigme organisationnel et stratégique ; le laboratoire intégré verticalement, cherchant, développant, fabriquant et commercialisant seul ses propres médicaments devient l’exception. La pharmacie n’échappe pas à ce schéma en connaissant depuis quelques temps une mutation technico-économique et culturelle à l’origine d’une désintégration verticale caractérisée par une externalisation d’un grand nombre de métiers. Cette mutation à l’œuvre dans l’industrie pharmaceutique s’explique par les évolutions suivantes : des besoins croissants d’innovation, la globalisation de ses marchés, l’influence grandissante des acteurs de la santé et un changement progressif du paradigme de l’innovation technologique. Pierre ANDRE Famar
[email protected] La sous-traitance et l’industrie pharmaceutique © F A M A R La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page10 11 Technologie/Process le laboratoire pharmaceutique, donneur d’ordre, est lui-même équipé, mais préfère faire appel occasionnellement à un façonnier (ou Contract Manufacturing Operation), lui-même établissement pharmaceutique et, qui va exécuter la fabrication d’un produit donné. A partir des années 1980, les laboratoires recherchent à mettre sur le marché un plus grand nombre de produits, portant sur de plus gros volumes, et à moindre coût. Cela a favorisé le recours plus régulier à une nouvelle forme d’externalisation de la production. Ainsi, la sous-traitance de production permet : • une meilleure connaissance et maîtrise des procédés de fabrication grâce à une spécialisation des sites, • de bénéficier de l’expertise des façonniers, • d’attendre, avant de s’engager seul, si le marché le permet, • de faire face à un pic de production, • de bénéficier de la réactivité, de la compétitivité, de la rapidité d’exécution du sous-traitant, condition nécessaire à une meilleure productivité. L’externalisation des métiers en aval de l’industrie pharmaceutique Lorsque la molécule a été trouvée puis développée sous forme médicamenteuse, qu’il a été décidé de sa forme galénique, du processus à l’œuvre pour la produire et du lieu de sa production, il reste alors pour son “propriétaire” à la commercialiser, à en assurer le marketing et à le distribuer. Le laboratoire mène alors sa dernière bataille contre le temps en cherchant à vendre son médicament le plus rapidement et le plus possible. Pour répondre à cette problématique, les laboratoires ont alors deux stratégies : • Ils peuvent consacrer une grande partie de leur budget promotion aux réunions et formations médicales dans une optique de fidélisation. • Ils peuvent aussi externaliser leur visite médicale poursuivant ainsi leur logique actuelle de recentrage. Si la recherche et le développement de médicament sont considérés comme des étapes clés dans l’industrie pharmaceutique, il ne faut pas négliger les activités de marketing et de commercialisation dont le coût est plus important que celui de la R&D, lui donnant ainsi son caractère hautement stratégique. C’est pourquoi les laboratoires utilisent naturellement le licensing et le co- marketing. Mais le changement le plus récent porte le nom d’externalisation de produits. Depuis quelques années, se sont créées des sociétés chargées de proposer aux propriétaires de médicaments ayant obtenu l’AMM, d’accueillir, sous forme de licence ou de contrat d’agent, des médicaments qui bien que présentant des intérêts médicaux avérés ne font plus partie, pour son propriétaire, des axes prioritaires de développement, et d’en assurer la commercialisation, la promotion, le marketing, la distribution, la gestion réglementaire et la pharmacovigilance. Comme vous l’aurez compris, l’industrie pharmaceutique est en pleine mutation et les projets de rationalisation conduisent à redessiner le paysage industriel des grands laboratoires. De plus, les BPF Européennes viennent de modifier le Chapitre 7 des BPF qui a aussi changé de titre : “Outsourced Activities” au lieu de “Contract manufacture and analysis”, et ce pour mieux refléter l’ensemble de ces changements. Dans ce cadre, l’Association pour les produits propres et stériles (A3P) organise les 20 & 21 mars 2013 ses Journées de la Sous-Traitance. L’occasion de mettre en commun les expériences des donneurs d’ordres et des sociétés de sous- traitance. Ces journées répondent à plusieurs objectifs : • communiquer sur des domaines innovants sur le plan européen, • établir un véritable partenariat, • échanger sur les outils existants dans le domaine de la sous-traitance, sur les nouvelles obligations réglementaires… © FAMAR © FAMAR © FAMAR La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page11 12 Retrouver les conférences, les ateliers et les exposants après le cahier pratique, page 13 ! La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page12 Cahier Pratique I 1 - Introduction Les matériaux de construction des fournitures industrielles et des objets de conditionnement primaire utilisés pour la fabrication des produits biopharmaceutiques ou pharmaceutiques doivent permettre de garantir la qualité, l’efficacité et l’innocuité du produit. Aujourd’hui, de plus en plus de fournitures industrielles telles que les contenants de stockage, les cytoculteurs, les cuves, les filtres, ou objets de conditionnement primaire sont proposés en matières plastiques et élastomères. L’industrie biopharmaceutique commence donc à développer des procédés complets utilisant des fournitures industrielles en matières plastiques. Comme tout matériau en contact avec le produit, ils peuvent potentiellement relarguer des composés dans le produit, ou interagir avec le produit pouvant représenter une réelle menace pour la qualité du produit, et donc pour la santé du patient. Cette préoccupation des industriels est d’autant plus renforcée par une règlementation peu précise et non harmonisée. L’ensemble des deux est donc un des obstacles numéro un à l'adoption des consommables à usage unique en production biopharmaceutique. C’est pourquoi, ce sujet sensible a fait l'objet d'un atelier que nous avons tenu deux ans auparavant durant le 24 e Congrès annuel A3P. “Garantir la qualité et la sécurité de vos médicaments injectables par une évaluation rationnelle et globale des extractibles et relargables”. Cet article reprend l’approche présentée lors de cet atelier et schématisée ci-dessous. Celle-ci est aujourd’hui majoritairement adoptée tant par les fournisseurs que par les industriels. Son implémentation progressive dans l’industrie pharmaceutique a permis de faire évoluer les connaissances et les pratiques afin de maitriser certaines étapes, comme par exemple l’évaluation de risques proposée dans cet article. Mais elle a également mis en lumière certaines problématiques qui suscitent à ce jour interrogations et discussions. Remarque : Les fournitures industrielles concernent les matériaux ou consommables utilisés tout au long du procédé industriel de fabrication quelque soit le stade, en contact direct ou indirect avec le produit et pouvant avoir un impact sur la qualité de celui- ci. Les objets de conditionnement primaire sont l’ensemble des matériels en contact direct avec le produit fini : flacons, seringues, bouchons, pistons… EXTRACTIBLES ET RELARGABLES : Evolution ou retour au Statu Quo EXTRACTIBLES ET RELARGABLES : Evolution ou retour au Statu Quo Christine BIZET Merck Millipore
[email protected] Anne RIGOULOT Sanofi Pasteur
[email protected] La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageI 2 - Définitions & cadre réglementaire Les directives des Good Manufacturing Practice (GMP) partout dans le monde requièrent que les surfaces qui sont en contact avec le produit pharmaceutique ne soient pas réactives, additives ou absorbantes, de façon à ne pas altérer la sécurité ou l'efficacité du produit pharmaceutique au-delà des exigences officielles ou autres exigences établies (Réf. 1-3). Concernant spécifiquement les filtres, la Food and Drug Administration (FDA) américaine requiert dans le document “Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products” que les utilisateurs soumettent des informations sur les extractibles dans le cadre d'une évaluation de l'impact du filtre sur le produit (Réf. 4). L'Union européenne (UE), dans l'Annexe 1 des GMP, “Manufacture of Sterile Medicinal Products”, spécifie que le filtre ne doit pas affecter le produit en supprimant des ingrédients ou en y libérant des substances (Réf. 5). Le Technical Report nº 26 de la Parenteral Drug Association (PDA) donne des détails sur la façon d'aborder la validation des extractibles et des relargables pour la filtration stérilisante des liquides (Réf. 6). Il définit le périmètre des études sur les extractibles comme la quantification de la quantité totale d'extractibles et leur identification. Dans le cadre du Technical Report nº 26, la PDA recommande aux utilisateurs non seulement d'obtenir des informations sur les extractibles de la part des fournisseurs de filtres, mais également de réaliser des études sur les relargables dans la mesure du possible, particulièrement si la filtration stérilisante constitue l'étape finale du procédé de fabrication avant le remplissage. Actuellement, il n'existe aucune norme réglementaire spécifique concernant les poches et autres composants des ensembles à usage unique. Cependant, si les poches sont utilisées pour le stockage du produit pharmaceutique fini, les conseils de la FDA concernant les systèmes de fermeture du contenant (Réf. 7) et la ligne directrice de l'Agence Européenne des Médicaments (EMEA) sur les matériaux de conditionnement primaire en plastique (Réf. 8) peuvent être utilisés comme références. Ces deux directives recommandent qu'une étude des extractibles soit suivie d'une étude des relargables et également accompagnée d'une évaluation de la toxicité et des risques. De plus, le chapitre <661> de la Pharmacopée américaine (USP) intitulé “Containers” et le chapitre 3 “Materials and Containers” de la Pharmacopée européenne décrivent les méthodes de test préconisées par les pharmacopées. Pour remédier au manque d'orientation réglementaire pour les applications à usages unique, l'association Bio-Process System Alliance (BPSA) a publié ses recommandations pour les tests des extractibles et des relargables. La BPSA suggère également que les utilisateurs obtiennent des informations sur les extractibles de la part des fournisseurs et réalisent une évaluation de la toxicité, mais également qu'ils quantifient et identifient les relargables, le cas échéant. Les recommandations de la BPSA mettent l'accent sur une approche fondée sur l'évaluation des risques, où le niveau de tests et d'analyses est déterminé par le risque relatif que les relargables provenant d'un composant à usage unique font peser sur le produit pharmaceutique fini. Enfin, le Product Quality Research Institute (PQRI) a établi des seuils de sécurité et des “bonnes pratiques” concernant les extractibles et les relargables pour les médicaments administrés par voie nasale et inhalés (Réf. 9). Sur la base de l'analyse statistique d'un grand nombre de composés, le groupe de travail Relargables et Extractibles du PQRI a établi le seuil de sécurité à 0,15 µg par jour, seuil en dessous duquel aucune évaluation de sécurité supplémentaire n'est nécessaire (à l’exception des structures alertes). Références : 1. FDA, Code of Federal Regulations, Part 211, “Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals”, Part 211.65, “Equipment Construction”, 2005. 2. European Commission, EUDRALEX Volume 4, “Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary Use”, Chapter 3, “Premise and Equipment”, 2003. 3. ICH, “Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7”, 5, “Process Equipment”, 2000. 4. FDA, “Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products”, 1994. 5. European Commission, EUDRALEX Volume 4, “Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary Use”, Annex 1, “Manufacture of Sterile Medicinal Products”, 2008. 6. PDA, Technical Report No. 26, “Sterilization Filtration of Liquids”, 2008 7. FDA, “Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics CMC”, 1999. 8. EMA, “Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials”, 2005. 9. PQRI, “Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and leachables in Orally Inhaled and Nasal Spray Products”, 2006. 3 - Présentation des différents types d’interactions possibles entre une fourniture industrielle et le produit Avant de décider d’utiliser une fourniture industrielle en contact avec le produit, l’industriel doit évaluer, en tenant compte du matériau de construction et des conditions d’utilisation, les différents types de migrations possibles et leurs impacts potentiels sur la qualité du produit. 3 types de migration sont possibles : - migration du produit dans le matériau de construction de la fourniture industrielle via ; • l’adsorption : concentration de produit à la surface du matériau de construction de la fourniture industrielle, • l’absorption : pénétration du produit dans le matériau de construction de la fourniture industrielle, • pénétration : le produit traverse la paroi de la fourniture industrielle, - migration de composants des matériaux de construction de la fourniture industrielle dans le produit, - pénétration de gaz ou liquides dans le produit par la paroi de la fourniture industrielle (cas des matériaux semi perméables). Au vu de ces différents types de migration, 3 questions sont importantes à traiter lors de la sélection d’une fourniture industrielle : 1) L’interaction entre le matériau et le produit peut elle impacter la fonction initiale de la fourniture industrielle ? C’est l’étude de la compatibilité chimique entre le matériau et le produit qui répondra à cette question. 2) Y a-t-il des éléments constitutifs de la fourniture industrielle qui peuvent migrer dans le produit et quels sont les impacts de ces migrations sur l’innocuité du produit ? C’est l’évaluation des extractibles et relargables de la fourniture industrielle qui répondra à l’impact sur l’innocuité du produit (risque toxicologique). Quant aux études de validation du procédé, Cahier Pratique II La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageII Cahier Pratique III de caractérisation du produit et de stabilité, elles permettront d’évaluer si ces migrations peuvent affecter l’efficacité du produit. L’étude de stabilité permettra également de vérifier qu’il n’y a pas de pénétration de gaz au travers de la paroi. 3) Le produit peut il interagir avec le matériau de la fourniture industrielle et donc impacter l’efficacité du produit : en effet certains éléments des produits biopharmaceutiques peuvent s’adsorber sur les matériaux plastiques et ainsi impacter l’efficacité du produit. Ceci sera également vérifié par les études de validation procédé, caractérisation produit et de stabilité. A noter que ces évaluations devraient être réalisées quelque soit la nature du matériau de construction de la fourniture industrielle: inox, verre, plastiques ; même si les plastiques sont les plus critiques au vu de leur composition complexe et de leur tendance à interagir avec les produits. Nous traiterons dans cet article, pour les fournitures industrielles en plastique ou élastomères : - comment évaluer les risques de migration des éléments constitutifs de la fourniture industrielle dans les produits - comment évaluer l’impact de ces migrations sur l’innocuité du produit et donc sur la santé du patient dans le cas des produits biopharmaceutiques. 4 - Présentation de la démarche globale d’évaluation des risques L’évaluation des risques de migration des éléments constitutifs de la fourniture industrielle dans le produit et ses impacts sur la qualité du produit est basée sur une démarche progressive nécessitant un réel partenariat entre le fournisseur et l’industriel. En effet, le fournisseur va apporter toute la connaissance sur la constitution, fabrication et résistance de la fourniture industrielle alors que l’industriel va apporter toute la connaissance du procédé dans lequel elle sera utilisée et la connaissance du produit. 4-1 Quand mettre en œuvre cette démarche ? Cette démarche doit être intégrée très tôt dans le développement d’un procédé et être intégrée à la démarche de sa validation. Elle permettra dans la phase de développement, de pouvoir choisir la fourniture industrielle la plus adaptée au procédé et au produit et si possible valider plusieurs fournisseurs. Dans le cas de procédés existants, cette évaluation peut être conduite dans le cadre : - d’un plan de remédiation permettant ainsi de répondre aux exigences règlementaires, d’évaluer l’impact d’un retraitement, de valider plusieurs fournisseurs ou encore de rationaliser les références de certaines fournitures industrielles, par exemple pour des joints ou membranes de vannes. - d’un changement de fourniture industrielle ou d’optimisation d’un procédé 4-2 Quels sont les acteurs ? Un groupe dédié et pluridisciplinaire, regroupant des experts en procédés et produits, des toxicologues, des spécialistes en qualité et validation et bien évidemment les fournisseurs, doit être mis en place Indépendamment de ce partenariat industriel-fournisseur, l’industriel reste le seul responsable de l’utilisation d’une fourniture industrielle dans son procédé et du fait que celle-ci n’affecte pas la qualité du produit et donc la santé du patient. Le fournisseur est quant à lui, responsable de la véracité des informations qu’il transmet à l’industriel pour faire cette évaluation et de la conduite des études qui sont réalisées sous sa responsabilité. 4-3 Quel est le domaine d’application ? L’évaluation du risque doit être réalisée pour toutes les fournitures industrielles en contact direct avec le produit. Là encore, derrière ce domaine d’application assez simple, l’industriel se trouve souvent confronté à plusieurs questions : - doit-on inclure les joints, les membranes des vannes, les contenants des matières premières utilisées par les fournisseurs (exemple des contenants des milieux de culture…), les pipettes ou éprouvettes utilisées en cours de fabrication ? - doit-on inclure la fabrication des lots de semences et leurs contenants de stockage ? - doit-on inclure toutes les fournitures industrielles utilisées pour la production et distribution d’eau hautement purifiée ou d’eau pour préparations injectables, utilisée en fabrication ? La règlementation permet à l’industriel de définir son champ d’action puisqu’elle préconise l’utilisation de l’évaluation du risque pour identifier les actions à mettre en œuvre. D’une manière générale, il est préférable d’avancer par étape afin de pouvoir dans un premier temps se focaliser sur les fournitures industrielles critiques plutôt que de partir sur un domaine très vaste et se retrouver dans une situation ou on ne pourra pas mettre en place, par manque de moyens, les actions nécessaires. C’est pourquoi on peut dans un premier temps se focaliser sur un domaine un peu plus restreint que l’on élargira par la suite. A titre d’exemple, nous avons défini arbitrairement un domaine d’application pour la fabrication d’un produit biopharmaceutique qu’est le vaccin. Il est de la responsabilité de chaque industriel de définir son périmètre en fonction de ses procédés de fabrication, des produits fabriqués et de leur mode d’administration. 4-4 Description du procédé et identification des fournitures industrielles en contact avec le produit La première étape de l’évaluation est de décrire de manière très détaillée le procédé de fabrication et d’identifier toutes les fournitures industrielles en contact direct avec le produit en précisant leur positionnement à chacune des étapes du procédé. Exemple du domaine d’application : - le contenant de stockage final des milieux et solutions entrant dans les procédés de fabrication des produits vracs ; - toutes les fournitures industrielles, incluant notamment les tuyaux, les connecteurs, les seringues, les filtres et ultrafiltres, les gels de chromatographie, les joints, les pipettes, éprouvettes, les bioreacteurs… utilisées pour • Le contenant de stockage final et les étapes en aval du stockage des milieux et solutions (cf illustration ci-dessous : éléments pris en compte identifiés en rouge), • les étapes de fabrication et de stockage des milieux et solutions mis en œuvre pour les étapes de formulation, • les étapes de fabrication et de stockage des produits depuis la première mise en culture jusqu’au produit réparti, • les objets de conditionnement primaire. Voir schéma page suivante. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageIII 4-5 Evaluation du risque Pour chaque fourniture industrielle identifiée, l’analyse est centrée autour de la question du risque patient que peut causer le matériau en cas d’extraction. Si une même fourniture industrielle est utilisée à différentes étapes du procédé, l’analyse devra être réalisée pour chaque étape. Le risque est évalué en tenant compte des critères de gravité et de probabilité. Dans cet exemple, la détectabilité n’est pas prise en compte car il est généralement difficile ou impossible d’avoir des moyens de détection discriminants avant d’avoir réalisé des études. • Evaluation de la gravité : Quelle est la gravité de l’impact sur le patient en cas d’extraction ? Dans cet exemple, la gravité est en lien direct avec le stade d’utilisation de la fourniture industrielle et de sa proximité avec le produit final et donc le patient. Plus la fourniture est mise en œuvre en aval du procédé, plus la gravité d’un phénomène d’extraction est importante. C’est pourquoi, deux niveaux de gravité ont été définit et la coupure a été fixée à l’étape du procédé à partir de laquelle la composition du produit ne subit plus de modification. Cet exemple est basé sur l’hypothèse que les étapes de purification peuvent éliminer les relargables des fournitures utilisées en amont de la dernière étape. Il conviendra donc d’avoir des éléments supportant cette affirmation (études ou bibliographie). Cahier Pratique IV Etapes du procédé Niveau de Gravité Toutes les étapes de fabrication du vrac avant la dernière étape de purification Non Significative Toutes les étapes du procédé jusqu’au produit fini incluant la dernière étape de purification Significative La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageIV Cahier Pratique V • Evaluation de la probabilité : quelle est la probabilité d’extraction du matériau par le produit ? Plusieurs facteurs peuvent influer sur la probabilité d’un phénomène d’extraction. Certains ont été présentés dans les tableaux ci- dessous et regroupés par famille : 1- caractéristiques du contenant et du produit, 2- nature du contact entre le contenant et le produit qui est fonction des conditions d’utilisation, 3- la nature des pré-traitements avant utilisation de la fourniture industrielle. 1/ Caractéristiques du contenant et du produit Facteurs Favorables aux phénomènes d’extraction Ne favorisant pas ou peu les phénomènes d’extraction 1-1 contenant Composition chimique Structure amorphe: ex: PVC, PC, PS… Structure cristalline : ex: PE, PP, PET Poids moléculaire des composants Faibles poids moléculaires : Ex: BHT, ac stearique Hauts poids moléculaires : Ex: Irganos, Irgafos 1-2 produit EPPI oui Non Présence de solvant organique Inorganique pH <6 or >8 6 to 8 Présence de détergents oui Non Si au moins 1 facteur favorable, la nature du contenant / contenu est considérée comme significativement influente sur le risque d’extraction Remarque : la nature du produit n’a pas été présentée dans ce tableau mais si c’est une caractéristique pertinente et discriminante il est important de la rajouter à l’évaluation. En effet, l’état physique et la nature chimique du produit sont des caractéristiques impactant les phénomènes d’extraction. Par exemple, la forme liquide est plus favorable à l’extraction que la forme solide. 2/ Nature du contact entre le contenant et le produit Facteurs Favorables aux phénomènes d’extraction Ne favorisant pas ou peu les phénomènes d’extraction Pour les contenants de stockage : durée de contact > 3 jours <= 3 jours Pour les tuyaux : Ratio volume/surface < 0,7 mL/cm2 > = 0,7 mL/cm2 Pour toutes les fournitures Temperature >25°C <= 25°C Pression et/ou action mécanique Oui Non Si au moins 1 facteur favorable, la nature du contact est considérée comme significativement influente sur le risque d’extraction 3/ Pretraitments Facteurs Favorables aux phénomènes d’extraction Ne favorisant pas ou peu les phénomènes d’extraction Stérilisation en place ou autoclavage, Gamma irradiation, traitement chimique Oui Non Flush, rinçage, élimination des premiers volumes de produit (si validé) Non Oui Si au moins 1 facteur favorable, la nature du pretraitement est considérée comme significativement influente sur le risque d’extraction. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageV L’évaluation finale de la probabilité se fait selon le logigramme ci-dessous : • Evaluation finale du risque L’évaluation finale du risque est le produit de la sévérité et de la probabilité et on considère le risque final significatif lorsque la probabilité et la sévérité sont significatives. 4-6: Gestion du risque évalué Lorsque le risque final est identifié, la première action est, pour les fournitures industrielles à risque significatif, d’évaluer si ce niveau de risque peut être diminué en risque non significatif en jouant sur les pré-traitements par exemple. Ensuite en fonction du niveau de risque identifié, le logigramme ci-dessous présente les actions à mettre en place. On remarque dans cet exemple de gestion du risque que si l’évaluation du risque final est non significative, la conformité à la monographie concernée est suffisante. Ceci permet donc Cahier Pratique VI La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageVI Cahier Pratique VII d’avoir pour l’ensemble des fournitures industrielles, quelque soit leur stade d’utilisation dans le procédé, l’assurance que les matériaux de construction sont autorisés par les autorités ou biocompatibles ou non réactifs. Pour les fournitures industrielles à risque significatif, une étude d’extractibles et une évaluation du risque toxicologique sont nécessaires. Dans certains cas, une étude des relargables sera également nécessaire. La première action doit être d’analyser l’étude d’extractibles fournie par le fournisseur et d’évaluer si les conditions de réalisation de cette étude sont représentatives des conditions d’utilisation en production. Les études sont exploitables si • elles couvrent à minima les conditions opératoires (ou avec des facteurs plus contraignants que les conditions réelles : température, temps de contact, conditions de stérilisation, conditions de régénération des membranes d’Ultra Filtration...). • Elles sont réalisées avec un solvant d’extraction pur, représentatif du produit et ayant des propriétés physico- chimiques proches du produit. La représentativité de l’analyse et le choix du solvant d’extraction devront donc être justifiés dans le dossier de validation. Le cas échéant, une étude prenant en compte les conditions de production doit être réalisée. Plusieurs paramètres devront être pris en compte pour définir les conditions d’étude : - pré-traitements de la fourniture industrielle : • les conditions de stérilisation (chaleur, irradiation ou chimiques) devront être “worst case” en terme de température, durée, nombre de cycles, concentration, doses…) par rapport aux conditions de routine. • Dans le cas de rinçage avant utilisation ou élimination des premiers volumes en contact, les études d’extractibles seront réalisées sans ce pre-traitement pour être en condition “worst case” - Conditions d’extractions : à minima les paramètres suivants devront être pris en compte pour définir les conditions “worst case” : durée de contact, température, composition (solvants, solutés, détergents…) et le pH du produit. - Le choix du solvant modèle d’extraction sera basé sur la composition et les caractéristiques physico-chimiques du produit, de sorte à ce qu’il ait un pouvoir d’extraction au moins équivalent à celui du produit réel. Il conviendra de définir à partir de quelle concentration il sera nécessaire de modéliser les solvants et solutés organiques. Le paragraphe suivant va présenter de manière synthétique ces différentes études. 5 - Fondement des analyses des extractibles et des relargables L'objectif de l'évaluation des extractibles et des relargables est d’identifier et quantifier les composés des matériaux de construction de la fourniture industrielle et ceux intervenant dans son procédé de fabrication et tests de contrôle. Dans le cadre de la validation des équipements en contact avec le produit pharmaceutique, les extractibles potentiellement extraits des fournitures industrielles, doivent être caractérisés. Cependant, les solutés organiques composant le produit pharmaceutique étant présents à une concentration bien supérieure à celle des extractibles potentiellement extraits, il est pratiquement impossible de développer une méthode analytique permettant une détection et caractérisation fiable et précise des composés extractibles dans le produit pharmaceutique lui-même. Afin de remédier à cela, une approche d’analyse basée sur l’utilisation de solvants modèles a été développée et est couramment mise en oeuvre. La fourniture industrielle est alors testée avec le solvant principal constituant le produit au lieu d’être testée avec le produit lui-même. L'analyse des extractibles peut ainsi être réalisée sans interférence provenant des solutés organiques du produit pharmaceutique. • Les produits aqueux dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0 sont modélisés avec de l'eau. • Les produits dont le pH est inférieur à 6,0 sont modélisés avec de l'eau ajustée avec du HCl • Les produits dont le pH est supérieur à 8,0 sont modélisés avec de l'eau ajustée avec du NaOH. • Les produits contenant des solvants ou des solutés organiques, et suivant leurs concentrations, peuvent être modélisés avec un solvant organique approprié comme par exemple l’ethanol. • Les solutés inorganiques, tels que les sels inorganiques ne sont pas modélisés, car ils peuvent faire diminuer la quantité d'extractibles générés. Une telle étude permet de déterminer, dans les conditions de procédé les plus défavorables et à l’aide de solutions modélisant la formulation pharmaceutique elle-même, le niveau et la nature des extractibles issus des fournitures industrielles en contact avec le produit. La fourniture industrielle est soumise à des conditions identiques de stérilisation ou aux plus défavorables en termes de temps, température et nombre de cycles avant exposition au solvant modèle. D'autre part, aucun rinçage préalable de la fourniture industrielle n’est effectué, et ce même si les conditions de procédés normales le prévoit. Enfin, la fourniture industrielle est à nouveau exposée au(x) solvant(s) modèle(s) dans des conditions de procédé (température et temps) identiques au procédé normal, ou dans les conditions les plus défavorables (répondant ainsi à l'exigence d'extraction exhaustive similaire à celle de l’USP class VI) Les extractibles ainsi obtenus sont quantifiés en utilisant les méthodes Non Volatiles Residues (NVR) et Total Organic Carbon (TOC), puis séparés et identifiés à l'aide des techniques analytiques appropriées : GC-MS (volatils et semi-volatils), LC-UV (composés organiques avec absorbance UV), LC-MS (composés organiques ioniques ou ionisables), FTIR (composés organiques), RMN (composés organiques), IC (composés ioniques) ou ICP- MS (ions métalliques). Une évaluation toxicologique des extractibles déterminera ensuite la nécessité ou non de procéder à une analyse des relargables. L’analyse des relargables combine l’approche d’analyse basée sur les solvants modèles et le test avec le produit pharmaceutique lui-même. L’analyse avec le(s) solvant(s) modèle(s) permet de générer le profil des extractibles provenant de la fourniture industrielle, dans les conditions de traitement les plus défavorables, Les extractibles désignent les composés qui peuvent être extraits des matières plastiques ou élastomériques dans des solvants de propriétés physico-chimiques différentes et ce, dans des conditions agressives, tandis que les relargables font référence aux composés qui peuvent être libérés par les matières plastiques et élastomériques dans le produit pharmaceutique lui-même, dans des conditions normales d'utilisation. Les relargables peuvent être considérés comme un sous-ensemble des extractibles, il est donc nécessaire de réaliser en premier lieu des études d’extractibles. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageVII comme décrit ci-dessus. L’analyse avec le produit lui-même consiste à rechercher la présence/l'absence, dans le produit, des extractibles générés dans le solvant modèle. L’analyse des relargables avec le produit pharmaceutique ne sera alors réalisable que si l’absence d’interférence avec la méthode analytique mise en œuvre a pu être démontrée. 6- Analyse des résultats 6-1 Analyse individuelle Les données générées par les études d’extractibles et de relargables doivent être évaluées par le groupe pluridisciplinaire mis en place (cf § 4-2) et doit intégrer une analyse par le toxicologue. Cette analyse se fait individuellement pour chaque fourniture et la décision finale de l’accepter ou de la rejeter sera donc prise par ce groupe pluridisciplinaire et tracée dans le rapport de validation. L’évaluation toxicologique peut se faire sur la base des éléments suivants : Les résultats des études extractibles sont exprimés en concentration, à savoir une quantité de composés extraits dans un volume d'extraction donné. Afin d'évaluer le risque lié à la présence de ces composés pour la santé humaine, il est nécessaire de connaître la quantité d'extractibles par dose vaccinale finale. En effet, le risque est évalué à partir d'une quantité d'extractibles administrée pour un sujet vacciné. Ce calcul est réalisé à partir de la concentration obtenue lors de l'étude extractible et extrapolée au volume d'une dose vaccinale. Ainsi, il est nécessaire de connaître le ou les vaccin(s) concerné(s) par l'étude, le volume d'une dose vaccinale et les étapes en aval de celle couverte par l'étude (dilutions, etc) dont vont découler les quantités d'extractibles par dose vaccinale finale et donc par sujet. Cette quantité "worst-case" de composé par dose vaccinale est un des pré-requis à l'évaluation toxicologique du composé. Il est également important d'avoir une identification précise du composé à évaluer. Le numéro d'identification Chemical Abstract Service (CAS) est considéré comme un numéro unique correspondant à une entité chimique singulière à l'exception de quelques cas. La toxicité d'un métal donné peut être différente de celle de l'ion correspondant, ou pour un ion donné, l'état d'oxydation correspond à un risque pour la santé humaine très différent (exemple: chrome III vs VI). L'identification d'une famille de composés type "polyester" n'est pas suffisant car le profil toxicologique d'une famille n'est pas toujours similaire à celui de chacun des composés dont elle est constituée. Ainsi, l'évaluation toxicologique est menée pour une quantité d'un composé bien défini dans une dose vaccinale (donc par sujet). Elle se fait à partir de données scientifiques, disponibles dans la littérature ou dans un certain nombre de bases de données, à partir desquelles le toxicologue va dériver une dose journalière acceptable pour l'homme. La difficulté réside dans l'exhaustivité de cette recherche et l'évaluation de la pertinence des données collectées. Alternativement, des seuils acceptables sont, pour certains composés, spécifiés dans des lignes directrices internationales. Dans un premier temps, l'évaluation a pour but de définir si individuellement chacun des composés présente un risque pour la santé humaine. Dans un second temps, il est nécessaire, à partir des données individuelles, d'évaluer si l'ensemble des composés, si administrés ensemble, présente un risque pour la santé humaine. L'évaluation toxicologique conclut quant à un risque pour la santé humaine dans les conditions de l'étude extractibles (nombre, quantité et types d'extractibles obtenus et extrapolés à une dose vaccinale finale) et d'utilisation du vaccin (fréquence des administrations, populations cibles etc). Remarque : Pour les objets de conditionnement primaire, l’industriel est parfois amené à compléter les études d’extractibles par des études de relargables même si aucun risque toxicologique relatif aux extractibles n’a été démontré. En effet, certaines études ont pu montrer qu’une partie des relargables pouvaient être des composés non identifiés lors de l’étude d’extractibles. 6-2 Analyse cumulée Bien que le risque de toxicité des extractibles et ou relargables soit écarté individuellement pour chacune des fournitures industrielles à risque significatif, la toxicité finale peut être significative une fois les relargables des différentes fournitures industrielles à risque significatif additionnés dans le produit fini. Pour cette raison, une évaluation de la toxicité globale peut s’avérer nécessaire pour chaque produit. Il conviendra à l’industriel de juger de la pertinence de réaliser cette évaluation cumulée. 7- Conclusion L’attention portée par les autorités réglementaires à l'évaluation des extractibles et des relargables s'est accrue au cours des dernières années, conduisant à de nombreuses observations (y compris FDA Form 483) lié à l’absence et/ou au manque de données. Les extractibles et les relargables sont en effet un réel sujet de préoccupation en raison des problèmes potentiels de biocompatibilité, de toxicité, d'impact sur la sécurité et la stabilité du produit qu’ils représentent et ce, du fait de leurs profils physico- chimiques et toxicologiques souvent insuffisamment caractérisés. Les fabricants de médicaments doivent par ailleurs faire face à l’absence de réglementation claire sur ce sujet : Il n'existe en effet pas de critères d'acceptation concernant les quantités d'extractibles ni recommandation sur la façon de les analyser. Dans un tel contexte, certaines industries pharmaceutiques sont tentées de se lancer dans des études analytiques des extractibles et des relargables exhaustives, très longues et coûteuses, et exigeant de leurs fournisseurs des informations d'identification toujours plus détaillées et allant parfois au-delà des limites analytiques. Cet article montre qu'une évaluation plus pragmatique des extractibles et des relargables peut être réalisée en adoptant une approche rationnelle d’analyse de risque. De multiples facteurs peuvent en effet être considérés, tels que la position dans le procédé des composants en contact avec le produit, le rinçage des composants, la voie d'administration du médicament mais aussi, des conditions de procédé plus proches de la réalité concernant la température, le temps de contact, les niveaux de concentration, le pH.... Une importante réduction de la quantité d'extractibles et de relargables réellement présents dans le produit pharmaceutique fini peut ainsi être démontrée, permettant aux fabricants de surmonter les obstacles liés à l’évaluation des extractibles et relargables plus facilement et en toute confiance, pour le produit et le patient à qui il sera administré. Cahier Pratique VIII La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 PageVIII 13 20-21 mars 2013 Marcq-en-Barœul - Lille La sous-traitance continue a se développer dans l’industrie pharmaceutique car beaucoup des grands groupes, dans le cadre de leur stratégie industrielle, décident de diminuer le nombre de leurs usines. Ceci s’accompagne dans beaucoup de cas de la cession des sites aux groupes de sous-traitance spécialises dans cette activité. Ce phénomène ,qui semble s’accélerer, est pour le marché de la sous-traitance une composante essentielle et cela est amplifié par l’augmentation du nombre des produits en développement issus des biotechnologies. En effet,les produits développés par les start up (qui en general n’ont pas d’unités de production, ou en tout cas, pas pour le fill & finish) sont intégrés dans les portefeuilles des produits des groupes pharmaceutiques après signature ad minima d’un accord de codéveloppement ou même de fusion ; or ces start-up, de petite taille en général, sous-traitent la fabrication de leurs produits et la gestion de cette sous-traitance doit être réalisée par la nouvelle entité, avant ou non rapatriement dans ses ateliers. Comme les produits issus des biotechnologies sont majoritairement des produits injectables, cela oblige le marché a s’adapter et on voit également quelques nouveaux intervenants s’y interresser (ex vaccins vivants, OGM, sous-traitance de lyophilisation…). Ces Journées de la Sous-Traitance 2013 à Lille seront l’occasion, que ce soit lors des conférences, des ateliers, ou encore et surtout des discussions que vous pourrez avoir avec toutes les personnes assistant à cette manifestation ainsi que de trouver les réponses aux questions que vous vous posez. C’est la vocation et l’intérêt d’A3P qui permet de se créer un solide réseau dans votre domaine de compétence. 2013 Nouveau lieu, même dynamique. NOS CONFÉRENCES Contrat de sous-traitance : les points essentiels à retenir Nathalie Cazeau - Avocate Les points présentés lors de cette conférence seront : 1. Rappel de la définition juridique de la sous traitance, 2. Le contexte de signature d'un contrat de sous-traitance (existence ou non d'un contrat de développement en amont du contrat de sous-traitance) 3. Exposé des questions essentielles à se poser lorsqu'on rédige ou qu'on négocie un accord de sous-traitance : - Responsabilités, - Délais, - Clauses de confidentialité, - Conditions de fabrication et cahier des charges, - Paiement et conditions de livraison. Le partage de rapports d’audit Laurent Moreau - Intertek L’audit des fournisseurs et sous-traitants est une obligation et une problématique pour les clients et les fournisseurs de matières ou de sous-traitance pharmaceutique. Dans ce cadre, il pourrait être intéressant de partager les rapports des audits réalisés. Mais cela est-il possible, et si oui, sous quelles conditions. Cette conférence se propose de faire le point sur : - les contraintes réglementaires et l’interprétation des autorités, - les pratiques : ce qui est envisageable, ce qui est autorisé ou ce qui est interdit, - l’utilisation qui peut être faite des rapports partagés, - à qui appartient le rapport ? - qui doit donner son accord lors du partage des rapports (Le client ? Le site audité ? L’auditeur ?) L’intervenant s’appuiera sur son expérience et un vécu de plusieurs années sur ce sujet. La recherche d'un sous-traitant de fabrication de produits injectables ; quels critères considérer ? Jacques Navellou - Sanofi Pasteur Pour trouver un partenaire capable de réaliser des opérations de répartition de produits injectable ou stériles, un grand nombre de critères sont à évaluer, tant au niveau technique, réglementaire ou économique. Quels sont ces critères à prendre en compte ? Préambule : Jacques Navellou - Vice Président A3P La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page13 14 Analytical Method Validation in CMOs Salvador Lopez - Famar This presentation we will cover: - The challenges of validating methods for external and internal customer - Numerous approaches on how ICH parameters are validated. - Interactions with customers that most of the time are not laboratory people. - Development of suitable methods in short period of times. - Optimization of existing methods for established product. - Analytical Method Transfers to other third parties. - Quality by Design applied to Analytical Method Validation. Galliker Pharma Belgium a Quality Model Ludo Brone - Galliker Belgium Les aspects logistiques constituent une phase importante dans le transfert des matières lors d'un transfert de technologie. Stocker et transporter en respectant les critères de qualité exigeants de l'industrie pharmaceutique sont des opérations tout autant primordiales que les opérations elles-mêmes. Au cours de cette conférence, nous nous proposons de vous présenter la philosophie adoptée par une société de référence dans le domaine de la distribution. Les aspects tels que l'implémentation de la chaîne du froid, les contrôles effectués, la formation du personnel, les relations avec le client, les calibrations et validations et la gestion des procédures seront abordés. Tendances d'inspection de la FDA Philippe Joly - EasyGmp La Food & Drug Administration fournit un rapport annuel des tendances d'inspection. La présentation s'attache à en dégager les grandes lignes et à donner des exemples de la façon dont les remarques sont formulées dans les warning letters. Cette analyse permet aux industriels d'identifier les sujets d'actualité. Cela leur permettra de préparer au mieux les inspections de l'agence américaine car ces mauvaises pratiques participent à alimenter le C ("current") des CGMP. Les points clés du transfert de technologie José Blairon - Président A3P Belgique La phase préparatoire d'un transfert de technologie vers un sous- traitant pharmaceutique est d'une importance capitale tant pour le receveur que pour le donneur. Dès lors, une approche systématique de la définition des opérations à réaliser ainsi que de la documentation à partager doit être envisagée. Au cours de cette conférence, nous nous proposons d'aborder les étapes clés du transfert de technologie de manière à ce que celui-ci se fasse le plus efficacement possible. Nous ferons donc le point sur : la sélection du CMO ; les audits techniques ; le contrat, les accords qualité et le cahier des charges ; les investissements ; les qualifications et validations des équipements et des procédés ; la mise en place des conditions de transfert des matériaux ; la gestion des articles ; les audits du receveur par le donneur ; les lots de consistance ; les autorisations QA. Réussir le handover des équipes projet vers les opérations Virginie Goujon - Récipharm Chez la plupart des façonniers, le transfert de technologie d’un client vers son receveur est cadré par des procédures internes et managé par une équipe projet. Ceci permet d’apporter la rigueur et la disponibilité nécessaire à l’accomplissement de cette tache. Qu’en est-il ensuite du passage de relais de l’équipe projet vers les opérations ? Cette tâche tout aussi cruciale fait-elle l’objet d’autant de rigueur ? Il s’agit pour l’équipe projet de réussir à transférer à ses collègues en poste “opérationnel”, un savoir faire, des connaissances et des documents, accumulés pendant 1 à 2 années de travail ! Comment s’assurer qu’aucun point d’achoppement ne réapparaitra au moment de produire et libérer le 1er lot commercial ? C’est à cette fin que Recipharm a conçu un système de transfert des connaissances entre les équipes permettant de tracer ce passage de relais, d’assurer le transfert des informations et d’organiser les taches restantes. Afin que chaque lancement soit un succès ! 20-21 mars 2013 Marcq-en-Barœul - Lille © F l o r e n t M a y a u d - L a C i t é d e s E c h a n g e s © F l o r e n t M a y a u d - L a C i t é d e s E c h a n g e s La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page14 NOS ATELIERS Atelier 1 - Eurofins Les enjeux réglementaires dans l’industrie pharmaceutique pour la classification et l’enregistrement des dispositifs médicaux “border line”. Animateurs : Yannick Vuillamy et Alessandro Radici - Eurofins L’objectif de ce workshop est de faire un point réglementaire sur la classification des dispositifs médicaux “border line” par opposition aux produits pharmaceutiques, cosmétiques et compléments alimentaires. Nous aborderons les exigences réglementaires et nous traiterons des cas pratiques pour définir les stratégies de développement et les risques associés. Nous effectuerons une introduction à la biocompatibilité qui est nécessaire pour l’évaluation des dispositifs médicaux. Atelier 2 - Haupt Pharma Le système de gestion des déviations Animateur : André Cachard - Haupt Pharma Vous avez récemment pris la responsabilité de la qualité sur un site de production d’un sous-traitant et on vous a demandé de revoir le système de gestion des déviations. Comment allez-vous vous y prendre pour être en conformité avec les exigences de vos clients (réglementaires et autres), avoir un système efficace, rapide et qui reste à jour, intégrer ce système dans les autres systèmes du site (qualité et autres) et mettre en place ce nouveau système de gestion. Atelier 3 - Pierre Fabre Médicament Production Gestion d'un site par les flux - integration AQ/Production/supply Retour d’expérience du projet GO FAST dans le monde de la sous-traitance Animateur : Christophe Compagnion - API Un site de fabrication tourné essentiellement vers une activité de sous-traitance gérait la production selon les urgences des clients, ce qui a entraîné une détérioration globale du taux de service client. Un état des lieux complet sur tout le processus a démontré que la cause principale du dysfonctionnement ne provenait pas uniquement de la libération des dossiers de lot. Un plan d'action reposant sur le principe du First In / First Out et impliquant tous les acteurs de la chaîne du flux a été mis en place. Il a permis de faire sauter les goulots d'étranglement et de faciliter les flux. Cette expérience concrète, qui a abouti à une amélioration significative des encours de production, des temps de cycle, du taux de service client et de la communication interne et externe, vous sera présentée en détail dans le cadre de ces journées de la Sous-Traitance. Atelier 4 - SGS Etude de l’intégrité d’un contenant Animateur : Marion Stylemans - SGS Le contrôle de l’étanchéité appelé aussi intégrité des contenants pharmaceutiques est une nécessité pour le maintien de la qualité du produit jusqu’à péremption. Une perte d’intégrité peut avoir des conséquences sur les caractéristiques physiques, chimiques et microbiologiques du produit. Il existe différentes méthodes pour le contrôle de l’intégrité et plusieurs paramètres entrent en considération dans le choix de cette méthode comme le type de contenant, le type de contaminant à identifier ou la sensibilité recherchée. L’objectif de cet atelier sera de présenter 2 méthodes différentes de contrôle de l’intégrité, de définir les différents paramètres à prendre en compte ainsi que les différentes étapes de la validation de ces méthodes. Deux exemples de tests ainsi que les résultats obtenus seront présentés. 15 20-21 mars 2013 Marcq-en-Barœul - Lille E X P O S A N T S Encore quelques emplacements de libres, rendez sur www.a3p.org La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page15 HISTORIQUE Le management de la Qualité est une préoccupation de nombreuses têtes pensantes dès la première moitié du 20 e siècle. Le premier auteur à discuter des coûts de la Qualité, sans le nommé ainsi, fut Joseph Juran dans son ouvrage “Quality Control handbook” 1 publiée en 1951. Cet auteur a mis en pratique puis validé l’hypothèse selon laquelle “plus les coûts de prévention augmentaient plus les coûts des rejets et re-travails diminuaient”. En 1970, la Pensée de Deming redéfinit de manière profonde la Qualité en y incluant la notion de “coût”. Une alternative résume cette Pensée, “a sinon b” : (a) Quand les gens et les organisations se concentrent sur la qualité, la qualité tend à augmenter et les coûts chutent. (b) Sinon, quand les acteurs et organisations se focalisent sur les coûts, les coûts tendent à augmenter et la qualité diminue tout au long du temps. Deming défendait le fait que la Qualité est un investissement rentable dans le temps si les parties s’engagent dans ce processus. En 1979, Philip Crosby a popularisé un nouveau concept : “COQ” (Cost Of Quality) dans son ouvrage “Quality is Free”. Ce modèle de gestion de la Qualité est plus communément appelé “P-A-F model” : Prevention-Appraisal-Failure Model. En 1986 le Consortium for Advanced Manufacturing International (CAM-I), publie «Cost Management in Today's Advanced Manufacturing Environment: The CAM-I Conceptual Design». Dans cet ouvrage, CAM-I définit la Qualité comme un processus piloté selon un modèle financier dénommé : “ABC” (Activity-Based Costing) développé par R. Cooper et R.S. Kaplan. Ce modèle permet de lié le processus Qualité à un indicateur de ressources indépendant de la notion de produit. COÛT DE LA QUALITÉ Les Autorités sont de plus en plus présentes au sein des entreprises pharmaceutiques. Les exigences grandissent dans tous les domaines du secteur pharmaceutique. Les coûts du cycle de vie d’un produit pharmaceutique intègre-il cette envolée de la Qualité ? Comment mesurer les coûts de la Qualité ? Cette Qualité est-elle justifiée ? Quelles sont les perspectives à court et long terme ? Coûts de la Qualité et cycle de vie des médicaments En toute transparence, les Autorités ont montré leur volonté de hisser la Qualité vers le haut. Les “simples remarques” sont devenues des “observations mineures” et parfois “majeures”. Les Autorités s’adaptent au gré des pratiques, et font preuve de souplesse dans le temps lorsqu’il faut mettre en pratique des nouvelles techniques, technologies, etc. L’évolution des coûts de la Qualité est donc prévisible depuis plusieurs décennies, mais dans quelle mesure ? Même si la Qualité est sensée être harmonisée, les pratiques et les ressources sont différentes d’une entreprise à l’autre. L a maitrise des coûts de production est un enjeu primordial dans l’industrie pharmaceutique. Les technologies ont évoluées et les autorités veillent à ce que les nouvelles possibilités d’assurer aux patients un produit de Qualité soient mises en place. Ces technologies s’entourent de nouvelles règles et de bonnes pratiques qui doivent être contrôlées par des organes indépendants. Ainsi, le Contrôle et l’Assurance de Qualité ont pris une part de plus en plus importante dans les activités de routine et sont omniprésents. L’industrie des produits stériles a connu une forte progression ces vingt dernières années, avec des effectifs opérationnels multipliés par un facteur de 10 à 100. Des activités de supports ont émergés, nécessitants également des ressources de contrôle. Dans un contexte d’expansion rapide et d’augmentation du niveau d’exigences, la maitrise des coûts de la Qualité prend une place prépondérante dans les coûts de production. Christophe PONCELET White Wave
[email protected] Coûts de la Qualité et de la Non-Qualité Technologie/Process 16 La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page16 Malheureusement, aucune information tangible n’est disponible à l’heure actuelle pour le secteur pharmaceutique. L’hypothèse selon laquelle “les entreprises pharmaceutiques n’ont pas intégré l’envolée des coûts de la Qualité dans le cycle de vie des médicaments” pourrait expliquer la chute des marges générée par les entreprises autrefois à haute plus-value. Peut-être également le manque de compétitivité géographique, qui voit les entreprises se rapprocher de leurs clients et dont les coûts de production deviennent à nouveau rentables. Pression du marché ou enjeux stratégiques ? Justification des coûts de Qualité Il en témoigne les 9 rappels de lots inscrits sur le site de la FDA pour la section “Vaccines, Blood & Biologics” 4 pour la seule période de janvier à juin 2012, les problèmes majeurs de Qualité sont encore fort présents. Autant le coût d’un rappel de lot est important, autant il est préjudiciable de voir le nom d’une entreprise publiée en tête d’une Warning Letter. Mettre en conformité et démontrer sa capacité à être performant devient un enjeu stratégique pour de nombreuses entreprises qui doivent également faire face à une concurrence rude. Management des coûts de la Qualité P. Crosby avait depuis longtemps identifié que la prévention, l’évaluation et la gestion des défaillances étaient les facteurs clés du management des coûts de la Qualité. Il précise même à de nombreuses reprises que l’investissement accordé à ce processus peut être rentable. Le coût de la conformité (Cost Of Conformance : COC) est la somme des coûts en prévention et évaluation. Le coût de la non-conformité (Cost Of NonConformance : CONC) est la somme des défaillances internes et défaillances externes. Les corrélations avec le domaine pharmaceutique sont les suivantes : Prévention : processus de gestion de la Qualité (management de la qualité, qualification, formation, documentation, maintenance, laboratoires d’analyses…). Evaluation : processus quantifiables de la maitrise Qualité (Validation, indicateurs Qualité, analyses de risque, …). Défaillance internes : sont les non conformités issues des processus internes mais maintenues sous contrôle de l’entreprise. Défaillance externes : sont les non conformités issues des processus internes qui ne sont plus sous contrôle de l’entreprise. Tous les auteurs s’accordent sur le fait que les coûts d’une défaillance interne, donc sous contrôle, sont très faibles vis-à-vis d’une défaillance externe. En effet, une lacune du système Qualité peut aboutir à la distribution d’un produit potentiellement non-conforme, puis une plainte, un rappel de lots, un procès, etc. Ce qui peut avoir de lourdes répercussions pour l’entreprise en termes d’image, de confiance de tous publics, puis perte de clients et enfin perte de parts de marché. En fonction des choix de modèles économiques en management de la Qualité, il est possible de quantifier l’impact financier de la Qualité. Chaque modèle présente des avantages et inconvénients, et adopter l’un des modèles est un choix stratégique : Avantages, inconvénients et objectifs des modèles P-A-F et ABC Perspectives : la Génération “0” défaut L’amélioration de la Qualité est un enjeu économique indéniable. Car la Qualité ouvre la porte à bien des succès : image de marque, confiance aux produits et confiance des Autorités dans les pratiques. Deming fut l’un des précurseurs en la matière avec son modèle de la roue de Deming, ou autrement appelé Plan Do Check Act (PDCA). Ce modèle robuste a traversé les décennies et est toujours présenté comme une référence en matière de processus d’amélioration de la Qualité. Avec son modèle Six Sigma (1986), Toyota a défini une méthode structurée de management orienté vers l’amélioration de la Qualité et l’efficacité des processus. Le modèle proposé apporte de manière tangible une approche de management économique des processus. Dans le contexte de mondialisation et de concurrence, Sig Sigma connait un fort essor début des années ’90 pour devenir aujourd’hui une référence dans tous les secteurs économiques. Depuis lors, la maitrise des processus et des métiers ont conduit des entreprises à se lancer à la quête du Saint Graal : “0” défaut. Utopie ou objectif ambitieux ? Celui qui se lance à sa recherche doit faire preuve de ressources dotées d’une grande créativité et d’une maitrise totale des paramètres des processus. Niveau de Qualité et Coût de la Qualité / créativité et Maitrise des processus Plus la robustesse d’un processus est recherchée, plus les outils de contrôles doivent être nombreux et performants. Ce qui induit indubitablement à une augmentation du coût de la Qualité. L’interconnexion de ses outils devient un challenge permanent. La 17 Technologie/Process La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page17 Technologie/Process 18 maintenance de ces outils devient complexe et nécessite un personnel hautement qualifié. Au final, la robustesse convoitée ne tient plus que sur un fin fil autour duquel oscillent des défauts. Ces défauts hasardeux dont les causes sont multiples et pour lesquels il est inconcevable d’investir plus de temps. Si un des maillons de cette “usine à gaz” vient à faire preuve de faiblesse, cela peut fréquemment provoquer des arrêts de ligne de production, avec les conséquences associées : rupture de stock, coût de la main d’œuvre pour réparer, main d’œuvre présente en attente de produire, documentation des incidents, transporteur en attente du produit pour livrer. Quelle entreprise aujourd’hui peut prétendre que ses contrôles tant bien humains qu’automatisés soient fiables à 100% ? Nous pouvons prendre pour exemple, l’évolution du mirage automatisé d’ampoules. Le contrôle visuel humain a de très nombreuses fois montré ses faiblesses. Les systèmes automatisés ont vite été mis en place : caméras de détection, logiciels de traitement et systèmes d’éjection. Mais ces systèmes ont également montrés leurs faiblesses : particules non visibles à la caméra et fissures non détectables. Mais où en sommes-nous de ces investissements colossaux ? Le bilan actuel est, pour de nombreux puristes, bien mitigé. En effet, ce qui pour l’époque était une révolution justifiant les moyens financiers de machines à plusieurs centaines de milliers d’euros aboutit aujourd’hui au retour attendu de la main et de l’œil du personnel qualifié. Point sur lequel les experts s’accordent, c’est que la liste des défauts visibles identifiés s’est étoffée et que les défauts trouvés chez le client sont de moins en moins nombreux. COÛT DE LA NON-QUALITÉ La Non-Qualité est une notion récente souvent définie par un ensemble d’évènements qui conduit à générer un écart à un processus inscrit dans la démarche Qualité. Le coût associé à cette Non-Qualité est le coût pour résoudre cet écart. Dans leurs définitions respectives de coût de la Qualité, P. Crosby 2 et l’ASQ 3 (American Society for Quality) établissent que le coût de la Non-Qualité est la somme des coûts de la Non-Conformité. Coût de la Non-Qualité = ∑(Coûts de la non-conformité) Le coût de la Non-Qualité est un surcoût inutile aux coûts de la Qualité et représente un réel frein à la croissance de l’entreprise. Cette Non-Qualité engendre des pertes de temps et est gourmande en ressources (récurrences de déviations, perte de contrats, frais de justice, pénalités). Elle se décline en deux localisations: la Non-Qualité interne et la Non-Qualité externe. Coût du Produit = Coût de Production + (Coût de la Qualité + Coût de la Non-Qualité interne & externe) Le coût de Non-Qualité interne Le coût de Non-Qualité interne est l’ensemble des dépenses en ressources liées à un problème sur le Produit mais sous contrôle de l’entreprise. On parle alors de retravail, re-contrôle, re-test, … qui sont donc des dupliqua d’activités dans le but de corriger un problème. Ces pratiques sont sous contrôles, documentées et leurs conséquences pécuniaires sont plus faibles comparées aux coûts parfois exorbitants de Non-Qualité externe. Une autre problématique de Non-Qualité interne est les ressources surexploitées ou Sur-Qualité. Il est évident que trop de Qualité ne peut rien faire de mal, si ce n’est que c’est le lieu d’exagérations consommatrices de ressources. Qui sait combien de fois une donnée brute est-elle vérifiée et à quelles étapes ? Pourquoi utiliser de la soude 5N alors que les validations de nettoyage sont conformes à 0,5N ? Combien d’argent est gaspillé au nom du “on ne sait jamais” ou “on peut pas nous reprocher de faire mieux”. L’efficacité du système Qualité est alors mis à rude épreuve, impactant directement la rentabilité des activités. Connaitre les requis, ses propres processus et quantifier les substantiels gains devient indispensable et nécessite une discipline régulière. En voici un exemple : La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page18 19 Technologie/Process Le coût de la Non-Qualité externe Les coûts de Non-Qualité externe est l’ensemble des mesures pour corriger un problème hors du contrôle de l’entreprise. Il peut avoir un faible impact, comme par exemple une plainte sur un blister de comprimés où habituellement l’aluminium est gaufré finement et que le client reçoit non-gaufré. Le problème était connu par l’entreprise, mais l’aluminium est réputé identique, donc sans conséquence. Seuls les coûts du traitement de la plainte, et de l’investigation sont pris en considération. Dans d’autres cas, les conséquences peuvent se chiffrer à plusieurs millions d’euros. Par exemple, une erreur d’étiquetage sur des flacons présente le risque d’injecter à un patient un produit néfaste, des plaintes, rappel de lots, investigations, audits, et constituent en plus une mauvaise publicité pour l’entreprise garante de la Qualité de ces produits. William Weldon, CEO de J&J a déclaré 5 que le coût des rappels de lots de J&J a pesé 900 millions de dollars sur son activité en 2011. CONCLUSION La Qualité est un processus qui nécessite de nombreuses ressources qualifiées. L’évaluation régulière des Coûts de la Qualité et de la Non-Qualité permettrait de mesurer l’efficience de ce processus. Dans le contexte de maitrise totale des coûts, le pragmatisme est de rigueur. Une analyse même succincte permettrait d’identifier des possibles améliorations rapides, d’identifier des pratiques sans plus-value et un gain certain sans impacter la santé du patient. Références 1. Quality Control handbook – Joseph Juran,1951 2. Quality is Free - Philip Crosby, 1979 3. Principles of Quality Costs: Principles, Implementation, and Use, Third Edition, ed. Jack Campanella, ASQ Quality Press, 1999 4. http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ Recalls/ucm290484.htm 5. Trouble Brewing for Pharmaceutical Companies - August 18, 2010 by Katherine Matos · Filed under: FDA, Health Law, Prescription Drugs (http://www.healthreformwatch.com/ 2010/08/18/troubl e-brewi ng-for-pharmaceuti cal - companies/) 6. http://www.bloomberg.com/news/2011-01-25/j-j-profit- declines-12-on-product-recalls-2011-outlook-trails- forecast.html La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page19 For non-aseptic systems a particle often serves as the nucleation point that allows ice crystals to grow and the product to freeze. However, in aseptic systems of high purity the product sometimes cools below its freezing temperature without ice crystal formation, a process known as supercooling. The degree of supercooling determines the ice crystal structure, which in turn characterizes product resistance to water vapor flow during the drying cycle. Increased supercooling has been shown to form smaller, more numerous ice crystals, thus resulting in higher product resistance and increased drying times. Studies have shown a 1– 3% increase in primary drying time for every 1 °C decrease in ice nucleation temperature (1, 2). Supercooling of vials during freezing can thus increase cycle times and operating costs. Ice fog as a means to induce uniform vial-to-vial ice nucleation One approach for reducing supercooling and controlling ice-nucleation temperature is to introduce nucleating particles into the supercooled solution. A particularly advantageous nucleating particle is microscopic ice (i.e., frozen water) crystals in the form of a fog introduced into the freezing chamber (see figure 1). A cryogenically created fog containing microscopic ice crystals is introduced into the lyophilization chamber after the vials have reached the temperature at which nucleation is desired. The ice crystals subsequently make their way into the vials and induce nucleation inside the vial. This method allows producing and distributing a sterile ice fog that is applicable to laboratory-, pilot-, and production-scale lyophilizers. This scalable cryogenic ice fog technology could provide a much-needed degree of control during lyophilization and thus facilitate application of QbD (Quality by Design) principles in this crucial downstream operation. Figures 2 and 3 show the temperature measurements obtained during freezing with and without ice fog introduction, respectively, as a function of time. Ice nucleation was indicated at the point when the temperature of a vial increased sharply. This result is due to release of the latent heat of fusion of the solution upon freezing. T he author describes a novel means to control ice nucleation using a sterile cryogenic ice fog that is applicable to various sizes of lyophilizers. Lyophilization or freeze drying is an important downstream process for stabilizing pharmaceutical compounds. The control and repeatability of lyophilization cycles are crucial for achieving consistently high product quality. Although the obvious parameters of shelf temperature and chamber pressure may be well controlled, the lack of control of the ice nucleation temperature (the temperature at which the product freezes) can adversely affect product uniformity and lead to suboptimal freeze-drying cycles. Figure 1: Illustration of a typical lyophilization system employing the scalable cryogenic ice-fog technique. Technologie/Process 20 Acknowledgment: Dr. Ron Lee, Research Fellow, Linde Gases. Joseph BROWER IMA Life North America
[email protected] Ice Fog as a Means to Induce Uniform Ice Nucleation During Lyophilization La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page20 21 Technologie/Process Without ice fog, the first vial nucleated at a temperature of around –9 °C and the last vial nucleated at around –18 °C (see Figure 2). About 20 minutes separated these two occurrences, and the remainder of the vials nucleated at various times in between. This variation in ice nucleation time could increase in production-grade environments, where solutions may be supercooled further due to the absence of any particulates or impurities in the atmosphere. Figure 2: Temperature measurements obtained in control experiments as a function of time (no ice fog) Figure 3: Temperature measurements obtained in ice-fog experiments as a function of time (with ice fog) As seen in Figure 3, all vials nucleated at the same instant following the introduction of ice fog. Ice fog is introduced at a controlled temperature. Increased supercooling forms smaller and more numerous ice crystals. This results in higher product resistance and increased drying times. Figure 4 and 5 shows the dry cake structure, after complete freeze drying cycles. The ice structure was obviously much larger when nucleation was induced by ice fog. Figure 4: Freezing without ice fog Figure 5: Freezing with ice fog CONCLUSION Ice nucleation during vial freezing in lyophilization is an important process parameter that needs to be controlled. The scalable cryogenic ice- fog technology can be used in laboratory-, pilot-, and production-scale lyophilizers to induce uniform ice nucleation and eliminate vial-to-vial variability. Eliminating variability, in turn, can help mitigate a host of related issues and lead to improved process and product quality. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:23 Page21 Technologie/Process 22 La lyophilisation, autrefois appelée cryodessiccation (dessiccation “dessèchage” et cryo “froid”) a été inventée en 1904 par des physiciens français. Ce n’est qu’en 1943, que le professeur Alexander Fleming proposa le terme lyophilisation. Un lyophilisateur est un appareil qui permet d’effectuer un vide poussé et qui doit descendre bas en température. C’est donc un appareillage très énergivore. L’intérêt de la lyophilisation est que les produits ne contiennent plus d’eau. L’absence de l’eau dans un produit permet sa conservation et sa stabilité sur le long terme. Cela empêche également le développement des germes. À la différence de la dessiccation, la lyophilisation ne dégrade pas les propriétés du produit (méthode à froid). C’est donc une technique de choix dans le cas de produits thermosensibles. De plus, un lyophilisât à la particularité de se reconstituer rapidement par simple ajout d’une faible quantité d’eau, juste avant utilisation. On retrouve de la lyophilisation en agro-alimentaire, en cosmétique, en pharmaceutique et en biotechnologie. Par ailleurs, les produits pharmaceutiques lyophilisés représentent 20 à 30 %, des médicaments injectables. La sublimation permet de transformer l’eau directement de l’état solide à l’état gazeux sans passer par l’état liquide. Pour que cela soit possible, il faut arriver au-dessous du point triple. Dans le cas de l’eau (voir diagramme changement d’état de l’eau), il faut atteindre une pression de 6,11 mbar et une température de - 0,01°C. Un cycle de lyophilisation est découpé en trois grandes phases : (1) Abaissement de la température pour la congélation du produit (-40°C) (2) Descente en pression pour passer au-dessous du point triple de l’eau (< 6,11 mbar) (3) Augmentation de la température afin de sublimer l’eau Diagramme de changement d’état de l’eau Dans le cycle de lyophilisation, l’augmentation de température se fait par palier croissant (par exemple de -40 à -20, de -20 à -10, de -10 à 20°C). En effet, cela permet de faire migrer les molécules d’eau dans la matière vers la surface pour pouvoir à nouveau les sublimer. Cela préserve également le produit des chocs thermiques. C’est pour cela qu’un cycle de lyophilisation est très long (entre 20 heures et plusieurs jours). Les molécules d’eau, ainsi sublimées, vont se retransformer en glace au contact du condenseur, qui est plus froid (-80°C). Enfin, il y a retour à la pression atmosphérique. L a lyophilisation est une technique de séchage à froid, basée sur le principe de la sublimation, qui consiste à retirer l’eau d’un produit afin de le rendre plus stable, de lui permettre une meilleure conservation et ainsi, le manipuler plus aisément. © I M T - B e r t h i A n n a Jérôme GRUGIER Groupe IMT
[email protected] La lyophilisation et les enjeux pour les métiers de la santé La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:24 Page22 23 Technologie/Process Comme le lyophilisât obtenu est extrêmement hygroscopique, les flacons sont refermés directement dans le lyophilisateur. En effet, le départ de l’eau du produit laisse une place vide, donc on obtient un produit amorphe, qui est poreux. Pour compenser une trop grosse perte de masse à cause du départ de l’eau et avoir un gâteau de lyophilisât appréciable, il y a ajout d’un agent de charge (lactose…). Ainsi, le processus de lyophilisation n'entraîne pas de diminution du volume. L'eau peut donc reprendre facilement sa place dans la structure moléculaire poreuse. La plupart des composés lyophilisés sont donc très hygroscopiques et se réhydratent très rapidement. La recomposition du produit est également un facteur important. L’ajout de quelques gouttes de solvant doit permettre de retrouver rapidement le produit à injecter. L'agent de charge ne doit également pas interagir avec le produit et doit être compatible avec la formulation d’un produit injectable (isotonie, pH, absence de particule). Illustration d’un lyophilisateur Lors des phases de formulation d’une préparation lyophilisée, il est important de prendre en compte ces différents facteurs. Il convient donc que les personnes soient formées à l’utilisation du lyophilisateur, à la détermination des paramètres d’un cycle de lyophilisation et qu’elles puissent également évaluer la qualité d’un agent de charge, vis-à-vis du procédé mis en place. Cette formation doit évidemment passer par la compréhension théorique de la technique. Elle doit aussi faire appel à une mise en pratique pour être confronté à des cas de figure concrets, pour mieux appréhender tous les aspects qui sont décrits plus haut. Avec l’essor des biotechnologies et donc l’apparition des biomédicaments thermosensibles, la lyophilisation devient une technique incontournable qui demande d’avoir du personnel professionnel et formé à son utilisation, que ce soit pour une utilisation de routine ou pour la mise au point de nouvelles formulations. Diagramme d’un cycle de lyophilisation : (1) congélation ; (2) mise sous vide ; (3) étapes de sublimation avec remontée graduelle en température pour extraire la totalité de l’eau du produit ; (4) retour à la pression atmosphérique. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:24 Page23 A3P Lyophilisation 24 Les exemples de produits stabilisés par lyophilisation sont dores et déjà nombreux ; dans le domaine de la biopharmacie, la lyophilisation couvrira plus de 50% des nouveaux produits dans le futur. Mais ce procédé reste complexe, exigeant, il nécessite de nombreuses compétences techniques, scientifiques et un grand “savoir faire”. Une unité de lyophilisation représente un investissement élevé et sur un très long terme ; l’installation est définie pour plus de trente ans, les erreurs ne sont pas permises. Comme le confirme le LEEM lors de son colloque en Octobre 2012, les mutations à attendre dans le secteur du médicament en termes de demande, de concurrence, de règlementation et d’innovations vont entrainer un renforcement de la pression sur les prix et sur la prise en charge par la collectivité avec en parallèle un renforcement de la sécurité du médicament en général. Ceci face à un enjeu énergétique environnemental et sociétal incontournable. Comment notre industrie en général et notre procédé de lyophilisation en particulier vont t-ils prendre leur part dans ce contexte ? Concrètement comment la lyophilisation, procédé d’une forte complexité et tellement exigeant en énergies peut se préparer et intégrer ces mutations ? Comment les experts, les responsables, les décideurs peuvent imaginer, définir une vision d’avenir pour ce procédé indispensable au développement des médicaments de demain ? Des solutions existent ; mais seule une démarche volontariste et collaborative entre tous les acteurs de la filière permettra de garantir des résultats et des progrès à la hauteur du défit. C’est dans ce cadre que l’Association A3P prend l’initiative d’organiser “les journées de la lyophilisation”, un évènement qui se voudra pérenne avec une dimension internationale et avec comme objectif d’être un lieu de rencontre entre tous les professionnels de la lyophilisation, un lieu de réflexion pour la recherche de “solutions durables*” qui permettront des gains de productivité tout en garantissant l’amélioration de la qualité des médicaments dans un contexte économique, social, écologique et réglementaire de plus en plus exigeant. Je vous propose de prendre quelques exemples. La plupart des lyophilisateurs récents sont équipés de systèmes de nettoyage en place automatiques. Le rinçage final est assuré avec de l’eau Pour Préparations Injectables. Connaissez vous ? • Les quantités d’eau PPI utilisées sur vos lyophilisateurs • Le coût d’un mètre cube d’eau PPI • L’empreinte écologique pour la production et le rejet de l’eau PPI. Pensez-vous qu’il est possible d’optimiser vos cycles de nettoyage ? Dominique SIERAKOWSKI Octapharma
[email protected] Pourquoi A3P organise un événement “lyophilisation” ? C es dernières années, le procédé de lyophilisation a continué à prendre une place de plus en plus importante ; il s’impose comme le procédé le plus intéressant pour garantir une bonne stabilité des produits en particulier pour ceux de la biotechnologie pendant le stockage et la distribution jusqu’au patient. La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:24 Page24 Pour réduire le nombre et l’impact des cycles de stérilisation à la vapeur pensez- vous qu’il est possible de développer une organisation “en mode campagne” et dans quelles conditions ; l’alternative avec une stérilisation des cuves de lyophilisation au péroxyde d’hydrogène (H2O2) est-elle envisageable ? Sur quoi faut-il encore progresser au niveau de l’équipement, du procédé pour limiter les risques de déviation et de rejet de lots ? Ce sont toutes ces pistes d’optimisation et amélioration que nous vous proposons de développer durant les journées lyophilisation. Certains de ces points seront développés durant le premier évènement les 3 & 4 avril à Pau où nous aurons le plaisir de nous rencontrer. A3P Lyophilisation *Les Solutions Durables sont des solutions alternatives de produits, services ou procédés, mises en place par des entrepreneurs visionnaires et pragmatiques qui répondent à des enjeux locaux ; elles sont pérennes, innovantes, duplicables, et dont les bénéfices pour l’homme, la société et l’environnement sont probants et vérifiés ! La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:24 PageC La Vague 36_Mise en page 1 29/01/13 08:24 PageD