Kasuistiken Schmerz 2009 · 23:180–186 DOI 10.1007/s00482-008-0742-9 Online publiziert: 11. Dezember 2008 © Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes. Published by Springer Medizin Verlag - all rights reserved 2008
K. Gastmeier1 · E. Freye2 1 Schwerpunkt Krebsschmerztherapie, Zentrum für ambulantes Operieren und ambulante Schmerztherapie, Potsdam 2 Praxis für ambulante Schmerztherapie, Neuss-Uedesheim
Hochdosis-Buprenorphin im Rahmen der ambulantpalliativen Schmerztherapie
Vorgeschichte Anamnese Bei dem männlichen 78-jährigen Patien ten wurde im August 2005 ein meta stasierendes Osteosarkom des dista len Femurs links im Stadium IVB (G 3pT 2NxL 0V 0M 1(pul)) festgestellt. Es folgten die Tumorresektion am linken distalen Femur und die Implantation einer Tumorendoprothese des linken Kniegelenks (08/2005). Die weitere Therapie bestand aus palliativer Bestrahlung (09– 10/2005) und Chemotherapie: F Doxorubicin/Ifosfamid (12/2005– 05/2006), F Adriamycin/Ixoten (ab 01/2006), F Etoposid/Carbosplatin (ab 11/2006). Neben den verkalkten Lungenmetastasen wurde eine progredient-metastatische Infiltration der linksseitigen Thoraxwand festgestellt. Als Begleiterkrankungen lagen vor: F koronare Herzerkrankung (Zustand nach stummem Herzinfarkt), F arterielle Hypertonie, F Diabetes mellitus Typ 2, F chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, F beidseitiges Glaukom und F benigne Prostatahyperplasie. Die hauptsächlichen Schmerzen wurden vom Patienten im linken Knie/Bein und Hüftgelenk (Osteolyse im linken Azetabu-
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lum bei degenerativen Veränderungen der Wirbelsäule) sowie im Rückenbereich wegen einer lumbaler Spinalkanalstenose im Bereich LWK2/3 angegeben.
wie Bisacodyl-Tropfen wegen Obstipation. Auf Grund der pulmonalen Filiae stand dem Patienten zusätzlich zur Nacht ein Sauerstoffgerät zur Verfügung.
Schmerzsituation
Therapieoptimierung
Zum Zeitpunkt der Erstkonsultation (15.05.07) klagte der Patient über sehr starke bis extrem starke Dauerschmerzen mit einem Wert auf der numerischen Ratingskala (NRS) zwischen 9 und 10, die insbesondere morgens durch einschießende Schmerzattacken unerträglich wurden. Die in das linke Bein ziehenden und einschießenden stromschlagartigen sowie brennenden Schmerzen machten ihn zunehmend immobil und bettlägerig. Insgesamt dominiert ein Mixed-pain-Syndrom. Die Schmerztherapie erfolgte bis zu diesem Zeitpunkt mit Buprenorphin TTS 280 µg/h mit einem Pflasterwechsel alle 3 Tage. Wegen der bei erhöhten Temperaturen mit Fieberschüben einhergehenden ungenügenden Haftung und der daraus resultierenden insuffizienten Buprenorphinfreisetzung wurden zusätzlich 4-mal 60 mg Morphin retardiert verordnet. Des Weiteren standen dem Patien ten bei Durchbruchschmerzen 0,2 mg Buprenorphin sublingual, MetamizolTrpf. und Flupirtin-Kapseln zur Verfügung. Zur Nacht erhielt der Patient eine Tbl. Lorazepam. Die zusätzliche Medikation bestand aus Ramipril, Lasix, Spironolacton, Metoclopramid, Uroxatral so-
Wegen der ungenügenden Schmerzlinderung (NRS zwischen 7 und 9) sowie dem mit erhöhten Temperaturen einhergehendem starkem Schwitzen, der ausgeprägten Obstipation mit gleichzeitiger Übelkeit sowie einer allgemeinen Prostration und Antriebslosigkeit erfolgten eine Intensivierung und Optimierung der eingeleiteten Therapie. Die Medikation von Buprenorphin TTS 280 µg/h (6,2 mg/Tag) wurde von anfänglich 72 auf 48 h verkürzt. Zusätzlich wurden 0,8 mg Buprenorphin sublingual als Bedarfsmedikation bereitgestellt und morgens 100 mg Celecoxib (Celebrex®) in Verbindung mit 50 mg Pregabalin (Lyrica®) alle 12 h verordnet. Unter der neu eingestellten Schmerztherapie kam es, bei guter Verträglichkeit von Buprenorphin, zu einer Reduktion der Schmerzintenität (NRS 5–7). Wegen der weiterhin bestehenden ungenügenden Haftung der Buprenorphin-Pflaster wurde ein Kostenübernahmeantrag für eine externe Infusionspumpe bei schon existentem Portsystem gestellt und rezeptiert, damit kurzfristig mit einer kontinuierlichen Opioidinfusionstherapie begonnen werden konnte. Nach 7 Tagen standen Burpenorphin-Ampullen und Pumpe für den Patienten zur Verfügung.
70,0 mg Temgesic je Stunde
NRS
tgl. Bolusanforderung
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
1
5
9
13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133
Abb. 1 8 Verlauf der Schmerzstärke (NRS anhand der täglichen Pflegedokumentation), der stündlichen Buprenorphin-Infusionsdosen über PCA, der täglichen Gesamtbolusanforderungen (erlangte und verweigerte Boli) über einen Zeitraum von 135 Tagen
Infusionspumpe Weil der vorangehende tägliche Buprenorphin-Pflasterbedarf bei 9,4 mg lag, errechnete sich in Anlehnung an die von Sorge u. Sittl [47], Sittl et al. [43] sowie Schockenhoff [41] empfohlenen Äquivalenztabellen rechnerisch eine parenterale Tagesdosis von 7,05 mg (23,5 Amp.) Buprenorphin i.v. Weil solche Äquivalenzdosen nur als grobe Hinweise denn als feste Größe anzusehen sind und zusätzlich zu berücksichtigen war, dass die vormals verwendeten Buprenorphin-TTS-Pflaster nicht kontinuierlich hafteten und somit die tatsächlich resorbierte Buprenorphin-Dosis deutlich niedriger lag, wurde die anfängliche Förderrate der Infusionspumpe auf 0,5 ml (0,15 mg/h) eingestellt. Entsprechend den Empfehlungen von Jage [24] bestand die Möglichkeit einer Bolusanforderung von 1 ml/h. Aufgrund der in der Folgezeit zusätzlichen 9 Bolusanforderungen durch den Patienten wurde die Infusionsrate auf 1 ml (1 Amp.: 0,3mg/ h) Buprenorphin erhöht. Zehn Tage nach Beginn der kontinuierlichen Infusionsanalgesie mit Buprenorphin berichtete die
Hauskrankenpflegeschwester, dass der Patient erstmals seit Wochen wieder durchgeschlafen hatte. Wegen der zwischenzeitig auftretenden Durchbruchsschmerzen von bis zu 10 auf der NRS, die auch bis zu 12 zusätzliche Bolusanforderungen zur Folge hatten, wurde die kontinuierliche Dosis auf 1,5 ml (0,45 mg/Tag Buprenorphin) erhöht. Bei Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der zunehmenden Schmerz intensität des Patienten musste im weite ren Verlauf die Dosis schrittweise erhöht werden, sodass schließlich eine Tagesdosis von 99 mg Buprenorphin notwendig wurde (. Abb. 1). Weder unter der vorangehenden noch der sich anschließenden Hochdosistherapie mit Buprenorphin traten psychische Beeinträchtigungen wie Halluzinationen, starke Müdigkeit, Verwirrtheitszustände oder ein Myoklonus auf. Auch beeinträchtigten die sonstigen Nebenwirkungen wie Vigilanzminderung, starke Obstipation, Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen oder eine Dyspnoe den Patienten nicht. Er war in der Lage, mit für ihn tolerablen Schmerzen den Toi-
lettenstuhl zu benutzen und zum Betten aufzustehen.
Krankheitsverlauf Die laufende Dokumentation macht deutlich, dass das eingeschlagene Therapiekonzept bzgl. Schmerzreduktion und Symptomkontrolle für den Patienten optimiert werden konnte (. Abb. 1). Entscheidender Maßstab für die Wahl der Dosis war die Schmerzintensität, die kontinuierlich von den Hauspflegekrankenschwestern und anlässlich der regelmäßigen ärztlichen Hausbesuche protokolliert wurde. Das für den Patienten und seine Familie wichtige Therapieziel, ein menschenwürdiges Lebensende im Kreise der Familie, konnte erreicht werden. So wurde täglich die verabreichte Buprenorphin-Menge der Schmerzstärke bis zum 25. Behandlungstag angepasst. Bis zum 69. Therapietag wurden Maximaldosen von 333 Amp./Tag (99,9 mg/ dTag bei 33 zusätzlichen Bolusanforderungen (davon 21 gegeben, 12 verweigert) notwendig. Vom 69. bis zum 80.Therapietag wurden zusätzliche BuprenorphinDer Schmerz 2 · 2009
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Abb. 2 9 Der Patient beim Signieren der Einwilligen zur Bildveröffentlichung am 05.09.2007 unter einer Tagesdosis von 129 mg Buprenorphin i.v./Tag
Mengen von 13 Amp./h notwendig, was einem zusätzlichen Bedarf von 3,9 mg/ h entsprach. Im Anschluss hieran wurden weniger Boli angefordert, weswegen die Dosis schrittweise bis zum Zeitpunkt einer erneuten Boluszunahme, reduziert werden konnte. Am 102. Therapietag war eine Infusionsrate von nur noch 4 Amp./h (1,2 mg/h) notwendig, sodass einschließlich der angeforderten Boli eine tägliche Buprenorphin-Menge von 30 mg vorlag. Der am 119. Therapietag auffällige Anforderungsgipfel zusätzlicher Boli (. Abb. 1) entsprach in seiner Gesamtanforderung den vorangegangenen 9 Krankenhaustagen, an denen eine Häufung von 62 Anforderungen vorlag, d. h. durchschnittlich 7 Bolusanforderungen/Krankenhaustag (. Abb. 1).
Krankenhausaufenthalt Eine Krankenhauseinweisung wurde deshalb notwendig, weil der Patient unter einer zunehmenden Dyspnoe litt. Mit ca. nur 1/3 des Lungenvolumens wurde stationär eine Therapie mit Dexamethason begonnen und der Patient dahingehend informiert, Buprenorphin-Boli aus seiner Schmerzpumpe auch bei Dyspnoe einzusetzen. Unter dieser Medikation war die Dyspnoe rückläufig. Bei einer Pumpeneinstellung von 4 ml/h, entsprechend 96 mg Buprenorphin/24 h oder 300 Amp./24 h und einer Boluseinstellung von 1 ml alle 10 min konnte die Schmerzintensität mit Hilfe der ambulant verordneten Schmerzpumpe bis auf eine NRS von 2 reduziert werden. Mit dem Patienten und der Familie wurde anschlie-
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ßend besprochen, dass es sich um die terminale Phase seiner Erkrankung handele und er die noch verbleibende Zeit zu Hause verbringen und nach Möglichkeit auch dort versterben wollte. „Eine Unter bringung in einem stationären Hospiz wur de sowohl von dem Patienten als auch von der Familie abgelehnt“ (Zitat aus dem Entlassungsbrief vom 19.09.2007) Die Zunahme der Schmerzen nach der Krankenhausentlassung wurde der Krankheitsprogression zugeschrieben, wobei sich insbesondere der pulmonale Gasaustausch zusehends verschlechterte und eine ganztägige Sauerstoffgabe notwendig wurde. In den darauf folgenden Tagen musste bis zum 133. Therapietag die Gesamtdosis auf 10 Amp./h (entsprechend 240 Ampullen/h) gesteigert werden. Ab dem 133. Therapietag befand sich der Patient in der Sterbephase und verstarb am 135. Therapietagtag im Kreise seiner Familie zu Hause.
Diskussion Im vorliegenden Fall konnten mit extrem hohen Dosen des Opioids Buprenorphin der Tumorschmerz sowie die damit einhergehende zusätzliche neuropathische Komponente erfolgreich therapiert werden. Unter den gegebenen Umständen konnte eine für den Patienten zufrieden stellende Lebensqualität zu Hause aufrechterhalten werden. Die trotz der exzessiven Buprenorphin-Dosen bei dem Patienten vorliegende geistige Frische wird durch die mit seinem ausdrücklichen Wunsch aufgenommene und auch freigegebene fotografische Abbildung un-
terstrichen (. Abb. 2). Auf dieser Abbildung ist er am 05.09.2007 beim Abzeichnen der Einwilligung zur Bildveröffentlichung unter einer Tagesdosis von 129 mg Buprenorphin zu sehen. Die Abbildung weist einen überwiegend bettlägerigen, jedoch wachen und kooperativen Patien ten auf, der an allen therapeutischen und sonstigen Dingen interessiert war. So weist auch der bei 270 Ampullen/Tag und ohne Unterbrechung geschriebene Brief vom 21.08.2007 auf die gute geistige Verfassung hin, wobei gewisse kalligraphische Unsicherheiten dem Umstand zuzuschreiben sind, dass er im Bett liegend schon lange nicht mehr geschrieben hatte und die Sehkraft durch das Glaukom beeinträchtigt war (. Abb. 3)
Ceiling-Effekt Die vorliegende Beobachtung widerspricht der Annahme, dass mit steigenden Dosen von Buprenorphin eine glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve, wie sie beim Tier beobachtet wurde [12, 16], auch beim Menschen vorliegt. Wie auch schon von anderen Autoren berichtet [33], scheint ein analgetischer Ceiling-Effekt für Buprenorphin beim Menschen nicht aufzutreten. Auch gibt es in der Literatur mittlerweile mehrere Hinweise auf einen bei chronifizierten Schmerzen auftretenden extrem hohen Opioidbedarf. Dieser war der jedoch in den meisten Fällen von Intoxikationserscheinungen begleitet. So berichten z. B. amerikanische Autoren über unter 200 µg/h transdermalem Fentanyl auftretende Myokloni und Delirium, die mit starken Schmerzen verbunden waren. Erst nach Beendigung der Fentanylzufuhr und einer Opioidrotation konnte eine Verbesserung der Schmerzreduktion erreicht werden [34]. Entsprechende Beobachtungen einer solchen opioidinduzierten Hyperalgesie sind unter Morphin [53], Heroin [10], Remifentanil [3, 40], Alfentanil [25], Oxycodon [14] sowie unter Fentanyl [11, 38] beschrieben worden. Besonders jedoch scheint eine solche opioid bedingte Schmerzzunahme unter Morphin ein zunehmendes Problem darzustellen [1, 2, 15, 19, 32, 44, 52], wobei ursächlich ein vom Metaboliten, dem Morphin-3-Glucuronid ausgehende Antiopioideffekt diskutiert wird [35, 45, 46].
Zusammenfassung · Abstract Pronozizeptive Effekte Anderseits kann eine Langzeitopioidgabe auch in eine kompensatorische Freisetzung sog. pronozizeptiver Substanzen münden, wobei neben der Substanz P [52] und dem Cholecyctokinin [48, 51] auch eine Aktivierung des exzitativen N-Methyl– D-Aspartat- (NMDA-)Rezeptors diskutiert wird [28, 30], denn Toleranzentwicklung und Hyperalgesie ließen sich erfolgreich mit dem Cholecytokinin- (CCK)Antagonisten Proglumid [31] bzw. dem unspezifischen NMDA-Antagonisten Ketamin umkehren [10]. Solche auch unter eskalierenden Dosen von transdermalem Fentanyl auftretenden pronozizeptiven Effekte [9] scheinen beim Opioid Buprenorphin, selbst wenn es wie im vorliegenden Fall in extrem hohen Dosierungen eingesetzt wird, nicht vorzuliegen. Eine solche Annahme kann aus experimentell am Menschen gewonnenen Daten abgeleitet werden, denn ein hyperalgetischer Effekt, wie er bei wachen Probanden für Fentanyl und Alfentanil typisch ist, konnte bei Buprenorphin nicht nachgewiesen werden [26]. Unterstrichen werden solche experimentellen Daten auch durch die erfolgreiche Rotation von Hochdosismorphin oral auf Buprenorphin transdermal, wodurch neben einer deutlichen Verbesserung der Analgesie auch die Schlafqualität eine Optimierung erfuhr [18]. Solche Beobachtungen mit Buprenorphin werden durch den vorliegenden Fall gestützt, bei dem selbst unter Extremdosen keine Intoxikationszeichen auftraten.
Dosissteigerung
Schmerz 2009 · 23:180–186 DOI 10.1007/s00482-008-0742-9 © Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes. Published by Springer Medizin Verlag - all rights reserved 2008 K. Gastmeier · E. Freye
Hochdosis-Buprenorphin im Rahmen der ambulant-palliativen Schmerztherapie Zusammenfassung Vorgestellt wird der Fall eines 78-jährigen Patienten mit tumorbedingten Krebsschmerzen und einem zusätzlichen Mixed-pain-Syndrom. Bei anfänglich suffizienter Schmerztherapie mit Buprenorphin TTS 210 µg/h alle 3 Tage wurde wegen zunehmender Pflasterhaftungsprobleme bei Fieber unter Chemotherapie auf eine kontinuierliche Infusion mit Buprenorphin i.v. über eine programmierte Schmerzpumpe umgestellt. Hierbei wurden im Laufe der Erkrankung Maximaldosen von anfänglich 15 bis zu 333 Amp./Tag (ca. 99,9 mg/Tag) Buprenorphin i.v. notwendig. Bei dieser Hochdosistherapie konnte eine suffiziente Schmerzreduktion (mittlere numerische Ratingskala 2–3) über 135 Tage bei einem ansonsten vigilanten und koopera-
tiven Patienten ohne Intoxikationszeichen bis zu seinem Lebensende im Kreis der Familie erreicht werden. Sind bei extremen Opioiddosierungen keine Intoxikationszeichen vorhanden und gelingt hiermit eine suffiziente Schmerzlinderung, ist die Rotation auf ein anderes Opio id nicht unbedingt notwendig. Eine ambulant-palliative Versorgung setzt jedoch eine engmaschige Anpassung an den individuell wechselnden Opioidbedarf des Patienten und eine zeitintensive Betreuung voraus. Schlüsselwörter Buprenorphin · Opioidrotation · Ceiling- Effekt · Off-label use · Krebsschmerz · Äquivalenzdosen · Mixed-pain-Syndrom
High-dose buprenorphine for outpatient palliative pain therapy Abstract The case of a 78-year-old patient with cancer-related pain and additionally mixed-pain syndrome is presented. Pain therapy with buprenorphine TTS 210 µg/h every 3 days was sufficient in the beginning, later the therapy was changed because of increasing problems of tape fixing during fever periods under chemotherapy to a continuous infusion of buprenorphine intravenously via an external medication pump. During the course of therapy it became necessary to increase the dose to 99.9 mg/day buprenorphine. Under this medication a sufficient pain reduction (median NRS 2–3) over a period of 135 days could be achieved. At the same time the patient was vigilant and cooperative without signs
of intoxication until the end of life at home in the presence of his family. If no signs of intoxication occur under extreme opioid therapy and a sufficient pain therapy can be achieved, a rotation to another opioid is not necessary. However, outpatient palliative care requires a frequent adaption to the individually varying opioid demand of the patient and time-consuming nursing care. Keywords Buprenorphine · Opioid rotation · Ceiling effect · Off-label use · Cancer pain · Equivalent doses · Mixed-pain syndrome
Die im vorliegenden Fall eskalierende Dosissteigerung kann einer neurotoxischen Wirkung der Zytostatika und einer Zunahme des Grundleidens zugeschrieben werden. Anderseits kann der hohe Opioid bedarf auch durch eine im Anschluss der Zytostatikatherapie induzierte, gesteigerte Metabolisierungsrate der Leber diskutiert werden, die zu einem zunehmenden Bedarf von Buprenorphin geführt hat. Dieser Fall erscheint insofern möglich, weil z. B. Taxol/Taxotere das essenzielle Enzym Thymidinphosphorylase in seiner Aktivität anregt [39], in deren Folge auch weitere Der Schmerz 2 · 2009
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Kasuistiken endlich zu den notwendigen exzessiven Buprenorphin-Dosen, die jedoch zu keinem Zeitpunkt Hinweise auf eine Intoxikation gaben.
Opioidrotation
Abb. 3 8 Brief vom 21.08.2007 unter einer Tagesdosis von 270 mg Buprenorphin i.v.
Enzyme in ihrer Aktivität gesteigert werden. Eine solche Möglichkeit ist insofern in Betracht zu ziehen, weil PET-Verdrängungsstudien bei Vorbesetzung mit C11Carfentanil, ab 32 mg Buprenorphin eine ca. 85%ige Besetzung aller Opioidrezeptoren durch den Liganden Buprenorphin nachweisen konnten [21]. Zusätzliche Gaben erreichen somit eine nur geringe Zunahme der Rezeptorbesetzung und eine damit einhergehende Vertiefung der Analgesie. Schließlich muss aber auch an die Möglichkeit einer bei Langzeitgabe von Buprenorphin induzierten Herunterregulierung des µ-Rezeptors bei gleichzeitiger Hochregulierung von Bindestellen gedacht werden. Denn ein solcher substanzspezi-
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fischer Effekt konnte an Hirnhomogenaten nachgewiesen werden [5, 8], in deren Folge immer höhere Dosen zur Auslösung der Analgesie notwendig wurden. Letztlich müssen für die im vorliegenden Fall nachweisliche Hochdosis-BuprenorphinTherapie ursächlich neben einer Toleranzentwicklung auch weitere Faktoren wie eine opioidbedingte Hyperalgesie diskutiert werden, zumal die ab dem 80. Therapietag durchgeführte schrittweise Dosisreduktion nicht zu einer Schmerzverstärkung geführt hatte. Auch können ein gesteigerter Metabolismus der Leber sowie eine Herunterregulierung der µ-Rezeptoren, und als Hauptfaktor, eine Progression der Grunderkrankung herangezogen werden. Alle diese Faktoren führten letzt-
Aus diesem Grunde bestand, trotz der notwendigen hohen Dosierung, keine Indikation zum Wechsel des Opioids. Zwar besagen die Leitlinien, dass bei Extremdosen immer an eine Opioidrotation zu denken ist. Weil jedoch im vorliegenden Fall bei dem Patienten ein guter analgetischer Effekt bei fehlenden Nebenwirkungen vorlag, war die Indikation zum Opioidwechsel nicht gegeben. Somit ist die generelle Forderung, bei extrem hohen Dosen bis zur Schmerzfreiheit auf ein anderes Opioid umzusteigen, auch zu relativieren und nur dann zu befolgen, wenn entweder die Schmerzbefreiung unzureichend oder die Nebenwirkungsrate intolerabel werden [23, 16]. Beide Vorbedingungen wurden im vorliegenden Fall nicht erfüllt, sodass ein Opioidwechsel, der immer mit einer kurzfristigen Schmerzexazerbation einhergeht, für den Patienten nicht indiziert erschien. Ein Wechsel ist nur dann indiziert, wenn trotz Dosissteigerung des Opioids sich eine zunehmende Hyperalgesie abzeichnet bzw. die Nebenwirkungen derart zunehmen, dass eine Rotation des Präparats angezeigt ist [14]. Der im vorliegenden Fall vorgenommene Wechsel der Applikationsart (transdermal auf intravenös) wurde nur wegen der schlechten Pflasterhaftung notwendig. Vor dem Hintergrund einer Reduktion der Gesamttagesdosis um 1/4 zur Transdermaldosis machte diese Maßnahme durchaus auch einen Sinn [29].
Buprenorphin Der im vorliegenden Fall eingesetzte Partialantagonist Buprenorphin ist ein schon lange bekanntes und bewährtes Opioid, das jedoch etwas in den Hintergrund getreten war und erst mit Einführung des Buprenorphin-TTS-Pflasters eine Renaissance und einen festen Stellenwert in der Schmerztherapie erfahren hat [7], zumal dieses Pharmakon wegen der vorliegenden Rezeptorreserve ohne weiteres die Kombination mit einem reinen µ-Li-
ganden zulässt [6] bzw. ein problemloser Umstieg von Morphin auf Buprenorphin möglich ist [18]. Während der analgetische Ceiling-Effekt für Buprenorphin beim Menschen mit Schmerzen zwischen 2–10 mg/Tag angegeben wird [49], sind im Rahmen einer Opiatsubstitutionstherapie, bei der anstatt Polamidon Buprenorphin eingesetzt wird, Dosen zwischen 16 und 32 mg/Tag nicht unüblich [22, 27, 37], sodass bei einem an ein Opioid gewöhnten Patienten öfter die übliche therapeutische Dosis überschritten werden muss. Für die Wahl einer adäquaten Dosis ist immer die individuelle Reaktion maßgeblich, wobei eine Dosissteigerung bis zur ausreichenden Schmerzlinderung bei ausbleibenden Intoxikationszeichen als Richtschnur gelten sollte. Dass die Dosissteigerung auch Extremwerte annehmen kann, zeigt der vorliegende Fall, bei dem ab dem 16. Therapietag, nach Anlegen der BuprenorphinPumpe, die Maximaldosis von 39 mg/Tag überschritten wurde. Dass am 69. Therapietag selbst bei einer Tagesmaximaldosis von 99,9 mg/Tag weder Anzeichen eines analgetischen Ceiling-Effekts noch sonstige nachteilige Auswirkung auf Vigilanz, Atmung und Stuhlgang, wie sie sonst bei äquipotenten Vergleichsdosen von Morphin oder anderen µ-spezifischen Liganden zu erwarten gewesen wären, feststellbar war, verweist auf das Postulat, eine notwendige Dosissteigerung immer an der wünschenswerten Wirkung und den evtl. auftretenden Nebenwirkungen zu orientieren. Bezogen auf den vorliegenden Fall würden 320 mg Buprenorphin i.v./sublingual täglich ca. 10.000 µg Fentanyl TTS (100 Pflaster), oder 12.000 mg Oxycodon bzw. 24.000 mg Morphin entsprechen [23]. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass bei der Verabreichung eines anderen Opioids ähnliche positive Effekte zu erwarten gewesen wären, zumal bei einem Polymorphismus so genannter µIsoformen [36] und einer individuell differierende Rezeptorverteilung bei jedem Opioid auch unterschiedliche Grade von Wirkeffekten zu erwarten sind [4, 50]. Aus den vorliegenden Erfahrungen ist jedoch abzuleiten, dass Buprenorphin am Menschen keinen echten Ceiling-Effekt,
was die Analgesie betrifft, aufweist. Dagegen scheint jedoch ein Ceiling-Effekt für die Atemdepression zu bestehen, wie er schon von Dahan et al. [13] nur bei Proban den und im Akutversuch beobachtet wurde, wobei der geschilderten Fall die fast fehlende Rate an Nebenwirkungen eindrucksvoll unterstreicht.
„Off-label use“ Schließlich ist auf den vorliegenden „offlabel use“ einer kontinuierlicher Buprenorphin-Applikation hinzuweisen, ein Umstand, der naturgemäß zu Schwierigkeiten bzgl. des Kostenübernahmeantrags der Infusionspumpe von Seiten der Krankenkasse führte, die wie folgt argumentierte: “... Unstrittig ist, dass im Falle des Versi cherten aufgrund der progredienten Tumor erkrankung eine Schmerztherapie begrün det ist. Das Opiat Temgesic ist gemäß der vorliegenden Arzneimittelfachinformation der Fa. Essex-Pharma vom Oktober 2006, anders als zum Beispiel Morphin, zwar zur langsamen intravenösen Gabe als Einzel dosis, nicht aber zur kontinuierlichen Ap plikation per Infusionspumpe vorgesehen. Insofern ist die Versorgung des Versicher ten mit der Infusionspumpe Pegasus Light PCA zur kontinuierlichen Applikation und über den PCA-Modus auch der Möglich keit einer Bolusgabe des Pharmakons Tem gesic® nicht begründbar. Eine gemäß Arz neimittelfachinformation zugelassene lang same intravenöse Injektion von Temgesic® als Einzeldosis ist über den liegenden Port katheter möglich. Eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse kann somit nicht erfolgen.“ Nur durch unmittelbare und persönliche Intervention bei der Krankenkasse konnten schließlich ein Absetzen der Pumpe verhindert und eine Kostenübernahme erreicht werden. In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, dass das allgemeine Credo, Patienten mit terminalen Tumorschmerzen soviel von dem Opioid zu geben, bis er entweder keine nichttolerablen Nebenwirkungen aufweist oder aber schmerzfrei wird, von praktischer Bedeutung ist. Mit dem Opioid Buprenorphin wurden jedoch Dosierungen erreicht, die das allgemeine Budget des Schmerztherapeuten deutlich sprengen. Inwieweit sich die Krankenkasse einen Regressantrag
wegen der hohen Tagesschmerztherapiekosten von bis ca. 900 Euro vorbehält, ist in den folgenden 2 Jahren abzuwarten. Mit einer gründlichen Dokumentation und der nachvollziehbaren medizinischen Begründung sollte sich der Schmerztherapeut nicht scheuen, vor der Krankenkasse die für den Patienten optimale Medikation, die dem aktuellen Wissenstand entspricht, zu verordnen.
Fazit für die Praxis Abschließend sind nach unserem Wissen solche Extremdosen von Buprenorphin im Rahmen der hausärztlichen Palliativmedizin in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, dies unter dem Blickwinkel, dass trotz der Hochdosistherapie bei dem Patienten keine Atemdepression, Vigilanzbeeinträchtigung und einen Kooperationsfähigkeit vorlagen. Der Fall zeigt aber auch, dass die hausärztlich-palliative Betreuung von Tumorschmerzpatienten in Verbindung mit der Hauskrankenpflege eine Möglichkeit bietet, unter täglichem Monitoring eine individuelle Adaption auf den wechselnden Opioidbedarf bis zur suffizienten Schmerzlinderung zu erreichen. Im Rahmen einer palliativ-hausärztlichen Betreuung ist festzuhalten, dass sich der Patient vom 15.05. bis zu seinem Tod am 04.10.2007 (143 Tage, davon 135 Infusionstage; . Abb. 1) in einer ambulanten Krebsschmerzsprechstunde befand. Dies beinhaltete wöchentlich einen Hausbesuch alternierend bzw. gemeinsam mit der betreuenden Hausärztin. Darüber hinaus fanden 39 telefonische Konsultationen zur Therapieabsprache statt. Der unmittelbare Zeitbedarf für diese schmerztherapeutische Betreuung lag mit 14,5 h deutlich über dem durchschnittlichen sonstigen Zeitbedarf [20], sodass ein erhöhter Betreuungsaufwand abgeleitet werden konnte. Zuzüglich sind die Arbeitszeiten der Hausärztin hinzuzurechnen, wobei die insgesamt 9 Tage Krankenhausaufenthalt (vom 10.08. bis 19.09.07) abzuziehen wären. Für die Niedergelassenen stellt der große zeitliche Betreuungsaufwand dieser einzelnen ambulanten Palliativpatienten ein wirtschaftlich schwer kalkulierbares Risiko dar. Dieser Aufwand ist neben den Der Schmerz 2 · 2009
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Kasuistiken zeitlich versetzten und immer möglichen Regressen bzw. Plausibilitätsprüfungen ein stark fallzahllimitierender Fakt in der ambulanten Palliativversorgung.
Korrespondenzadresse Dr. K. Gastmeier Schwerpunkt Krebsschmerztherapie, Zentrum für ambulantes Operieren und ambulante Schmerztherapie Karl-Marx-Str. 42, 14482 Potsdam
[email protected] Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Der Schmerz 2 · 2009
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