OPIODESASIGNATURA: FARMACOLOGÍA SEMESTRE: 2015-II UNIDAD: I SEMANA: 6 Dr. Felipe Ulco Anhuamán Docente Farmacología – Medicina USMP Mg. Docencia Universitaria
[email protected] "ACREDITACIÓN: COMPROMISO DE TODOS" MOTIVACIÓN • El opio procede del látex seco que se extrae por corte en las paredes de la cápsula de la adormidera (amapola). • Uso en el imperio Egipcio 1500 AC. como analgésico. OPIODES OBJETIVOS: 1. Comprender la Farmacodinamia de los Opiodes. 2. Conocer la Farmacocinética de los Opiodes. 3. Conocer los Opiodes más usados. 4. Comprender los colaterales de los opiodes. 4 CONTENIDO 1. Origen de opiodes. 2. Dolor, vías del dolor, escalera analgésica. 3. Clasificación de Opiodes. 4. Farmacodinamia de Opiodes. 5. Colaterales de los Opiodes. 6. Conclusiones. 5 DOLOR Experiencia sensorial y emocional no placentera, asociada con un daño hístico real o potencial ó descrito en términos de tal daño. (IASP 1973). PROCESO DE TRANSDUCCIÓN DEL DOLOR 1. LA INTERFASE QUÍMICA HISTAMINA PROSTAGLANDINAS ATP SEROTONINA FIBRAS DE DOLOR 2. SEÑALES ELÉCTRICAS VIA DEL DOLOR ANALGESIA ANALGESIA ENDÓGENA INDUCIDA POR OPIACEOS RECEPTORES OPIACEOS DO LO R ESCALERA ANALGESICA DE LA OMS D. refract. P. invasivos + drogas Dolor intenso: Opioides fuertes + Adyuvantes + AINES Dolor ligero – moderado: Opioides débiles + Adyuvantes + AINES Dolor ligero: medicamentos no opioides + adyuvantes Opiáceos Opioides Opiopectinas Derivados del opio, con estructura química similar a la morfina (naturales o sintéticos) Todas las sustancias que se unen a receptores opiáceos (agonistas y antagonistas) tipo morfina, lo mismo que los péptidos opioides naturales (opiopectinas) y sintéticos. Péptidos opiodes endógenos que actúan sobre los receptores opiáceos. Péptidos Opioides Endógenos • El organismo dispone de un sistema de modulación de la nocicepción mediado por una serie de péptidos que actúan sobre los mismos receptores que utilizan los opiáceos tipo morfina, simulando sus efectos. SE CLASIFICAN EN TRES FAMILIAS: OPIOIDES ENDÓGENOS Derivan de tres prohormonas: • Proencefalina encefalinas • Prodinorfina dinorfinas y neoendorfinas • POMC endorfinas Endorfinas Encefalinas Dinorfina s Receptores mu y Mu y Delta kappa delta Participa en la Participa en la regulación actividad de la transmisión dolorosa. analgésica. Se encuentra principalmente en la adenohipófisis e hipótalamo Se encuentran principalmente en las vías del dolor del SNC y Periférico y también en tejidos extranerviosos TGI (células insulares pancreáticas) PRINCIPALES RECEPTORES OPIOIDES mu kappa d elta RECEPTORES: DISTRIBUCION • • • • • • SISTEMA LÍMBICO. TALAMO. CUERPO ESTRIADO. HIPOTÁLAMO. MESENCÉFALO. MÉDULA ESPINAL. Receptores mu Subtipos: Mu-1 : Responsable de la analgesia encefálica (supraespinal), la euforia y la liberación de prolactina. Mu-2 : Responsable de colaterales: depresión respiratoria, miosis, euforia y disminución de la motilidad intestinal. Receptores K • Hay tres subtipos de receptores K pero aún no se define con exactitud la actividad de ellos. • Se relacionan con la analgésia espinal, pero su acción es débil, por lo que deben actuar conjuntamente con los receptores delta para provocar una satisfactoria analgesia espinal. Además se asocian con algunos colaterales: depresión respiratoria, miosis, sedación y disforia. • -Kappa-1: Producen analgesia a nivel raquídeo • -Kappa-2: Acciones farmacológicas aun no conocidas. • -Kappa-3: Aliviarían el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Receptores Delta • Son receptores “acompañantes” que potencian las acciones de los receptores mu y kappa. • Refuerzan la analgesia espinal y supraespinal; por lo que se consideran como moduladores de las aferencias opiáceas. • Son poco conocidos , pero característicamente modulan la antinocicepciòn térmica a nivel de la médula (percepción del estímulo térmico Tipo de Receptor Acciones Mu Mu-1 Analgesia Supraespinal Mu-2 Depresiòn respiratoria, miosis, euforia, disminuciòn de la motilidad intestinal Kappa k-1,k-2,k-3 Delta Analgesia espinal (dèbil), miosis,depresiòn respiratoria y sedaciòn, disforia. Analgesia espinal y refuerzo supraespinal, antinocicepciòn térmica espinal. EFECTOS ANALGÉSICOS • Interacción postsináptica en neuronas del asta dorsal de la medula: disminución del impulso nociceptivo y de la respuesta dolorosa. • Interacción presináptica en las terminaciones de fibras nerviosas A y C en el asta dorsal de la médula: inhiben la liberación de NT excitadores (sust p, glutamato, aspartato, CGRP = Neuropeptido= péptido relacionado con el gen de la calcitonina prostaglandinas, oxido nítrico...). EFECTOS ANALGÉSICOS • Activación de R neuronales medulares y de centros mesencefálicos: aumentan la actividad inhibitoria de la vía descendente. • Corteza cerebral: modifican la respuesta emocional al dolor. MECANISMO DE ACCIÓN • Los receptores están acoplados, a proteína G con inhibición de la adenilciclasa, activación de las corrientes de K+ operadas por receptor ( aumenta la salida de potasio al extracelular) y a supresión de corrientes de Ca+ reguladas por voltaje( disminución de ingreso de calcio al intracelular) (Hiperpolarización de la membrana e inhibición de la transmisión sináptica - MECANISMO ACCIÓN • La ocupación del receptor mu por el opioide, produce una modulación de la proteína G (PG) y una disminución en la actividad de la adenilciclasa (AC), lo que finalmente, se manifiesta como disminución en la producción de AMPc. • Por otro lado, la activación del receptor mu favorece la salida de K y la hiperpolarización celular. Tanto la disminución de AMPc, como la salida aumentada de K, conducen a una captación disminuida de Ca que se • Inhiben de manera directa la transmisión ascendente de información nociceptiva desde el asta dorsal de la médula espinal. • Activan los circuitos del control del dolor que descienden desde el tallo encefálico, por medio de la parte rostral y medio OPIOIDES AMAPOLA DEL OPIO (P. somniferum) CLASIFICACIÓN SEGUN SU ESTRUCTURA QUIMICA SEGUN SU POTENCIA ANALGESICA SEGUN SU ORIGEN 9/9/15 1. SEGUN SU ESTRUCTURA QUIMICA • DERIVADOS DE LAS 4 FENIL PIPERIDINA E. PENTACICLICA: morfina codeína, heroína, naloxona, naltrexona. E. HEXACÍCLICA: Brupenorfina. E. TETRACÍCLICA: Dextrometorfano, levorfán, butorfanol. E. TRICÍCLICA: Pentazocina. E. BICÍCLICA: Petidina, d-propoxifeno. 9/9/15 1. SEGUN SE ESTRUCTURA QUIMICA DERIVADOS DE 3,3 DIFENILPROPILAMINA: • Metadona. DERIVADOS DE LA 1,2 Y 1,3 DIAMINAS: • Fentanil, sufentanil, alfentanil 2. SEGUN SU POTENCIA ANALGESICA OPIACEOS DEBILES : Codeína, d-propoxifeno, tramadol OPIACEOS POTENTES : Morfina, Petidina, Metadona, Fentanilo, Sufentanilo, Alfentanilo, Buprenorfina, Naloxone, Naltrelxone. CLASIFICACIÓN DE LOS OPIOIDES: 3. SEGÚN SU ORIGEN DERIVADOS SINTÉTICOS: NATURALES: Fenantrenos: Morfina, Codeína, tebaína. Benzilisoquinolinas: Papaverina, noscapina DERIVADOS SEMISINTÉTICOS: Derivados de la morfina: Heroína = diacetilmorfina, naloxona. Derivados de la tebaína: Etorfina, bupremorfina, oximorfona , oxicodona, Apomorfina. Serie Morfina: Levorfanol S. Difenilpropilamina: Metadona, Propoxifeno (Darvon) S.Benzomorfina: Pentazocina S. Meperidina: Meperidina = petidina = demerol, alfentanilo < fentanilo < Sufentanil < lofentanilo < Carfentanilo < remifentanilo. De acción Local, Derivados de la piperidina: Difenoxilato (Lomotil) Loperamida (Donofan) 4. SEGÚN SU AFINIDAD POR RECEPTORES Agonistas Morfina,Heroína, Actividad sobre Fentanilo y sus receptores mu derivados,meperidina,etorfina También actúan sobre los receptores K y delta Agonistas Parciales Buprenorfina AgonistasAntagonistas Nalorfina,Nalbufina,Pentazocin Agonistas K a,ciclazocina,butorfanol. antagonistas mu Antagonistas Naloxona,Naltrexona Actividad sobre receptores mu,impidiendo que otros fármacos se unan a ellos,pero sólo los activan parcialmente y Alta afinidad por los tres receptores: los Bloquean FARMACODINÁMIA • MORFINA Y DERIVADOS: Acción principal sobre SNC y TGI. Efectos sobre el SNC - Analgesia, somnolencia - Euforia, tolerancia - Depresión respiratoria - Miosis, hipotermia - Antitusígeno (depresión del núcleo de gatillo de la tos) - Náusea y vómito: por estimulación del área postrema del bulbo raquídeo TGI • de las secreciones gástrica, pancreática e intestinal. • del peristaltismo intestinal y efecto constipante • • del tono esfinter anal el tono del esfinter de Oddi y presión en el conducto biliar del la CARDIOVASCULAR • de la RVP y de PA por vasodilatación. • Hipotensión ortostática (Inhibición de reflejos de barorreceptores). VEJIGA Y URETER - del tono del esfinter vesical externo y de los ureteres. - Aumenta la capacidad de la vejiga. - Se inhibe el reflejo urinario de micción. Útero • Prolonga el trabajo del parto Piel • Vasodilatación, sudoración y prurito por liberación de histamina por acción mu periférica. Sistema inmunológico • Con uso crónico ocurre una depresión no selectiva del SI. Tolerancia- Dependencia Física:( mu ) - Síndrome de abstinencia. - Se puede conseguir dosis tóxica según la dosis que se administra. Neuroendocrino • Inhibición de la liberación de CRF hipotalámicos. • Aumentan la concentración de la PRL (mu) • Aumentan la liberación de ADH, inhibiendo la diuresis (mu) FARMACOCINÉTICA Absorción La absorción de morfina en el TGI es errática y sometida a un intenso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad=1236%),y por ello se administra por vía parenteral. La vía oral puede ser útil para ciertos opiáceos que tienen buena absorción GI, Por ejm codeína (biodisponibilidad=50%) Distribució n La Morfina circula ligada a proteínas en un 35% y su distribución es bicompartamental, alcanzando niveles elevados en órganos bién irrigados riñones, hígado, bazo, pero pobre en Ms. estriado (A pesar de esto constituye su principal reservorio por su gran masa) y cerebro. Para los más lipofílicos como el Fentanilo, su distribución es tricompartamental pues el tejido adiposo se convierte en su principal reservorio. FARMACOCINÉTICA Metabolismo La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado por procesos de conjugación con el ácido glucorónico, formando metabolitos más polares que son eliminados por el riñón. Un 5% puede metabolizarse a nivel pulmonar. El TVM de la morfina es de unos 80-140 min Eliminación Morfina se excreta por vía renal (85%), y en menor proporción por la bilis(7-10%) en circulación enterohepática. 9-12% de la dosis se excreta en forma inalterada. VÍA DE ADMIN BIODISPONIBILIDAD Lig Prot TVM Excreción Codeína VO,IM,SC, EV 43-57% 7% 2,5 - 4h Renal Fentanilo EV 100 % 84% 3,7h Renal (75%), Biliar(9% Morfina IM,EV,VO 12-36% 35% 1,9 Renal(85% Biliar(710%) Pentazoci na IM,Sc,EV - 65% 4,6+-1h Renal Meperidin a Vo,IM,Sc,E V 49-55% 58+-9% 2,4-4 h Renal MORFINA • DOSIS: Morfina: 10-30mg 10mg/70kg Subcutánea. Analgesia Satisfactoria en el 70% de pacientes (dolor moderado a severo = post operatorio) Eficacia VO < Parenteral MORFINA - EV : Dolor cardiaco Severo, renal severo, edema agudo de pulmón 2,5-5mg EV. - Depresión respiratoria máxima a los 10min. MORFINA INDICACIONES • Premedicación anestésica • IAM • Analgesia y/o anestesia • EAP CONTRAINDICACIONES • Hipersensibilidad • Shock • Asma o depresión respiratoria IDEAS CLAVE 1. Los analgésicos más potentes son los opiodes. 2. La morfina es el opiode más usado. 3. M. Acción: agonistas de receptores mu, kappa, delta.: disminuyen activ Adennilciclasa, disminuyen AMPc, aumenta salida (al extracelular) de K, dismuye entrada de Ca a la célula. 4. Efectos farmacológicos: analgesia e hipnosis. 5.9/9/15Colateral mas57 temido: Apnea. CONCLUSIONES 1. Los opiodes son los analgésicos más potentes . 2. M. Acción: agonistas de receptores mu, kappa, delta: disminuyen activ Adennilciclasa, disminuyen AMPc, aumenta salida (al extracelular) de K, dismuye entrada de Ca a la célula. 3. Efectos farmacológicos: analgesia e hipnosis. 4. 9/9/15 Colateral mas temido: Apnea. 58 GRACIAS