Farmacologia generaleDefinizione di farmaco: sostanza che, introdotta nell'organismo, è capace di modificarne la funzione. Non dà soltanto effetti benefici, ma anche negativi.es morfina: allevia il dolore ma dà anche sedazione, prurito, depressione respiratoria, morte. Gli effetti benefici sono presenti solo in condizioni di patologia (es bradicardia da digitale in un soggetto normale è fugace, nel soggetto con insufficienza cardiaca la riduzione della frequenza diventa stabile). Ci sono dosi che hanno effetti terapeutici e dosi con effetti indesiderati-> a determinate concentrazioni i farmaci sono terapeutici mentre a dosi maggiori possono essere veleni. I farmaci possono essere->causali-> eliminano la causa (antibiotici) -> patogenetici-> riducono gli effetti (antipertensivi) -> sintomatici-> riducono o eliminano i sintomi (farmaci della terapia del dolore) Effetto farmacologico e risposta al farmaco: es la noradrenalina agisce sui recettori alfa (++) e beta (+). Se somministro la noradrenalina all'organismo in toto osservo un rallentamento della frequenza cardiaca perché la noradrenalina è molto più attiva sui recettori alfa e provoca vasocostrizione periferica con aumento della pressione diastolica e attivazione degli stimoli vagali con un rallentamento cardiaco(effetto farmacologico). Se io somministrasse la noradrenalina solo a livello cardiaco avrei un aumento della frequenza cardiaca(risposta al farmaco).??? placebo: in letteratura è definita come una sostanza priva di attività farmacologica specifica, somministrata per controllo nei test clinici, oppure ad un particolare paziente per stimolarne potenziali benefici psicologici. Placebo background: rumori di fondo su cui si stabilisce l'effetto del farmaco La medicina alternativa spesso si basa anche (o solo) sull'effetto placebo ma è stato dimostrato avere rilevanza nella terapia analgesica: il placebo può ridurre l'intensità del dolore anche del 35%. Il placebo si dimostra più evidente nei casi in cui la componente psicologica è preponderante-> dolore, ipertensione, depressione.invece ad esempio nel diabete l'effetto placebo è quasi inesistente. L'azione analgesica da placebo è strettamente legata alla risposta fisiologica alle endorfine: persone che credevano di ricevere morfina ma invece ricevevano placebo rispondevano come se avessero preso morfina. Somministrato naloxone (blocca i recettori per il Oppioidi endogeni) l'effetto placebo scompariva-> conferma di relazione diretta tra endorfine e risposta al placebo Condizionamento pavloviano stimolo incondizionato risposta incondizionata stimolo condizionato risposta condizionata La risposta condizionata ha un effetto rapidissimo per l'apprendimento associativo. La fase di biodisponibilità è più rapida ma meno intensa nell'effetto, dal punto di vista clinico può essere sufficiente. Se Farmaco ha centro di chiralità->un isomero attivo.Farmaceutica + farmacocinetica + farmacodinamica somministrazione del farmaco Disgregazione del composto solubilizzazione di principi attivi = >I fase farmaceutica Farmaco disponibile per l'assorbimento Disponibilità farmaceutica Assorbimento distribuzione metabolismo escrezione/accumulo = >II fase farmacocinetica (destino del farmaco nell'organismo) Farmaco disponibile per l'azione Disponibilità biologica Azione sui recettori nei tessuti bersaglio = >III fase farmacodinamica Effetto Farmacodinamica: modalità attraverso cui il farmaco esprime i suoi effetti dal macro al micro all'interno dell’organismo.5 kcal/mole) [La forza di legame può essere aumentata ad esempio sostituendo un idrossile con il fluoro (es Prozac)-> >affinità al sito di legame->stabilizzazione ] . l'altro molto meno attivo Es solo levonoradrenalina (idrossile in posizione sinistra) è in grado di interagire con il recettore-> forma attiva Il farmaco induce il suo effetto interagendo con il proprio recettore: tale legame può avere forza diversa: Forza del legame farmaco-recettore legame covalente (100 kcal/mole) legame ionico 5 kcal/mole) legame idrogeno (2-5 kcal/mole) legame di Van der Waals (0. ma in determinate situazioni nn lo è: Legame covalente-irreversibile Esteri organofosforici con colinesterasi (gas nervini) Aspirina -piastrina (-> non più in grado di sintetizzare il trombossano) [Legame ionico I metalli (chelanti) sono in grado di formare complessi idrosolubili con varie sostanze favorendone l’eliminazione-> usati in ematologia e al pronto soccorso per inattivare sostanze tossiche.Generalmente il legame è abbastanza debole->reversibile. Mercurio. EDTA-Ca impedisce al sangue di coagulare nella provetta sottrae il piombo.vitamina D. la sua attività è implicata nella patogenesi della depressione e dell'alcolismo. noradrenalina ecc) nello spazio sinaptico viene ricaptato e riutilizzato DAT: recupera dopamina e viene inibito dalla cocaina trasportatore della serotonina. Inibito dal prozac e da altri antidepressivi. arsenico Penicillamina-Rame nel morbo di Wilson desferrossamina-Fe nell’emosiderosi Altri metodi di detossificazione: adsorbimento con carbone attivo: ogni particella ha una carica elettrostatica che attrae tutte le molecole portandole via-> utilizzato per la lavanda gastrica trasportatori per i mediatori trans sinaptici il mediatore rilasciato (es dopamina.h sessuali. sull'altra per glutammato e aspartato (tutti attivatori). +sito di legame per il magnesio=>treno di stimoli (non uno solo)->magnesio salta-> apertura canale-> fluisce calcio all'interno della cellula-> modificazione responsabilità della zona che intorno recettore-> facilitazione trasmissione di sinaptica glutammatergica + fenomeno di Long Term Potentiation(facilitazione sinaptica a lungo termine) .ormoni tiroidei->Sequenze di dna specifiche>regolazione espressione geni vicini ecc Recettori di membrana Canali Ionici -Recettori-canali (o recettori ionotropici) rec nicotinico per Ach: Canale pentamerico(ognuna delle cinque subunità è costituita da quattro catene (M1-M4)-leg cn Ach->modificaz conformazionale->apertura canale centrale>ingresso Na->depolarizzazione rec NMDA(N-metil-D-aspartato) per Glutammato costituito da due subunità (N1+N2)-su una vi sono siti di legame per glicina e serina. rame.] Tipi di Recettori Recettori intracell per agenti liposolubili Es No->guanililciclasi->GMPc Corticosteroidi. elevata conduttanza. bassa soglia di attivazione->bloccato da Flunarizina tipo N: in neuroni. lunga durata d'apertura. breve durata d'apertura. inattivato-> bersaglio non sempre reattivo nei confronti dei farmaci) può avere sito di legame della lidocaina che si lega a fenilalanina e tirosina che costituiscono il canale stesso Recettori metabotropici: . aperto.cardiomiociti->cambiamento voltaggio->apertura canale>afflusso Na->depolarizzazione-> potenziale d’azione presente in diversi stati (chiuso. basta conduttanza. K Canali del calcio voltaggio dipendenti: tipoL: in tessuto muscolare liscio (es vasi). alta soglia di attivazione->bloccato da Conotossina Canali del sodio voltaggio dipendenti: in assone neuronale.Ca. alta soglia di attivazione->bloccato da Conotossina tipo P: in neuroni.-Canali voltaggio dipendenti es per Na. lunga durata d'apertura. basta durata d'apertura. alta soglia di attivazione-> bloccato da Nifedipina tipo T: in cuore e neuroni. cellule di Purkinje. termina appena non c’è + agonista a stimolare down regulation recettori:internalizzazione farmaco recettori->lisosomi->degradazione recettori><numero su membrana. Invece nei sistemi in vitro la relazione tra concentrazione del farmaco e l'effetto è descritta da una curva iperbolica con equazione Che può essere graficata anche in forma semilogaritmica in modo da espandere la scala alle basse concentrazioni(dove l’effetto varia velocemente) e comprimerlo alle alte(dove varia lentamente)>vedo l’effetto a diversi ordini di grandezza. Termina dopo un certo periodo di tempo che non c’è + agonista La relazione dose-risposta in vivo è piuttosto complessa.un meccanismo è quello dei rec Beta adrenergici: legame con rec->modificaz conformazionale->affinità a protein chinasi beta ark->fosforilazione residui treoninici e serinici->>affinità a legame con beta arrestina-><affinità a proteina G. .Effetti adattativi a esposizioni ai farmaci: desensibilizzazione:non tutti uguali. ->Un grafico che descrive la percentuale di legame al recettore in funzione dell’aumentare del ligando è sovrapponibile al precedente ->Koff/Kon=Kdissociazione=conc farmaco in cui 50%ligando legato e 50%libero=indica affinità di un farmaco per un determinato recettore(alta Kd->bassa affinità) EC50=Kd se agonista pieno e no recettori di riserva Potenza di un farmaco: dipende dalla concentrazione o dose del farmaco necessaria a produrre una risposta uguale al 50% della risposta massima->se EC50 alta->potenza bassa e viceversa Efficacia: parametro che riflette il limite della relazione dose-risposta(effetto massimo). . è determinata dal modo di interagire del farmaco con recettore o dalle caratteristiche del sistema recettore-effettore in gioco.ovviamente perché il legame farmaco rec responsabile è caratterizzato dalla stessa cinetica di saturazione.Questa relazione iperbolica somiglia a quella della legge di azione di massa. Questo probabilmente è dovuto ad un'ampia efficienza dell'accoppiamento recettore-effettore. .fisiologico->az d un farmaco antagonizza azione dell’altro) Ipotesi dei recettori risparmiati (o di riserva) si parla di recettori si di riserva quando per un certo effetto farmacologico il massimo della risposta può essere ottenuto con concentrazioni di agonista insufficiente ad occupare tutti i recettori disponibili-> anche se è presente un antagonista non competitivo si può ottenere comunque un effetto massimale fino ad un certo punto.si pensa ci sia 1 agonista inverso endogeno che causa ansia) Antagonismo competitivo:antagonista competitivo si lega reversibilmente allo stesso recettore dell’agonista e ne diminuisce l’affinità->aumentando concentrazione di agonista è possibile ottenere cmq effetto massimale(curva dose risposta logaritmica si sposta a dx ma nn viene deformata.[I farmaci sono selettivi piuttosto che specifici nelle loro azioni poiché legano uno o più recettori più selettivamente rispetto ad altri con induzione di effetti ben distinti. antagonista-> il legame non altera la funzione cellulare-> gli effetti sono visibili soltanto in presenza di agonisti che sono impossibilitati a svolgere la loro funzione agonista inverso parziale-> induce effetti contrari a quelli dell'agonista parziale agonista inverso pieno -> induce effetti contrari a quelli dell'agonista pieno (es benzodiazepine:effetto ansiolitico legandosi a rec GABA. La selettività di un farmaco si valuta separando i suoi effetti in effetti terapeutici e tossici effetti terapeutici e tossici dati dallo stesso meccanismo recettore-effettore (insulina-> coma ipoglicemico) effetti terapeutici e tossici mediati da = recettori posti su tessuti diversi (glicosidi digitalici-> inibizione Na/K ATPasi) effetti terapeutici e tossici mediati da recettori di tipo diverso.] Effetto dell’interazione farmaco-recettore dipende dall'affinità del farmaco per il recettore dall'attività intrinseca del farmaco i farmaci sono dotati di bassa affinità e di attività intrinseca variabile distinzione dei farmaci in base all'effetto ottenuto nel legame con il recettore agonista pieno-> il legame modifica la funzione cellulare agonista parziale-> minore attività intrinseca rispetto all'agonista pieno -> effetti opposto visibile soltanto in presenza dell'agonista pieno.ma l’altezza è =) NB il gioco tra agonisti e antagonisti fa si che si possano somministrare concentrazioni dell’uno e dell’altro che da soli risulterebbero letali Il rapporto tra la concentrazione di agonista necessaria a dare un certo effetto in presenza d antagonista e la concentrazione necessaria a dare lo stesso effetto in assenza di antagonista (=rapporto di dose) dipende dalla concentrazione di antagonista e dalla sua Kd mediante l’equazione di Schild: Rd=1+ [I]/Ki Antagonismo non competitivo:antagonista non competitivo si lega irreversibilimente allo stesso recettore-> non si può + raggiungere effetto massimale anche aumentando le concentrazioni dell’agonista->curva dose-risposta viene schiacciata verso il basso ma non verso dx->EC50 rimane la stessa [Altri tipi di antagonismo:chimico->farmaco antagonizza l’altro direttamente senza intervenire su rec.curva dose risposta lineare viene deformata. [es acetilcolina-> agonista atropina-> antagonista competitivo dell'acetilcolina se presenti entrambi si può ottenere l'effetto massimale fino a che l’ atropina non aumenta tanto da intaccare la riserva dei recettori. Il trasferimento dipende da pka della sostanza e dal gradiente di Ph ai due lati della membrana. Legge di azione di massa . es di applicazione clinica: intossicazione da esteri fosforici (gas nervini.Un volta che l’antagonista non competitivo avrà occupato la riserva recettoriale l’agonista non sarà + in grado di indurre un effetto massimale anche aumentandone le concentrazioni. anticrittogamici) bloccano in maniera irreversibile l'acetilcolina esterasi e passano la barriera e ematoencefalica-> usando dosi massive di atropina è possibile impedire il legame del recettore con l'acetilcolina-> si antagonizza l'effetto degli esteri fosforici ] Curve dose-effetto quantali: le curve graduali non sono utili se il mio effetto è del tipo tutto o nulla(es morte) o se in campo clinico l’effetto varia da persona a persona e voglio vedere come-> curve quantali Indice terapeutico: rapporto tra dose di farmaco richiesta per produrre un effetto desiderato nel 50% della popolazione e dose di farmaco che produce un effetto indesiderato nel 50% della popolazione Farmacocinetica Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche farmaci liposolubili ->diffusione passiva (principio di Meyer Hoverton per gli anestetici generali: più sono lipofili più passano la barriera) elettroliti deboli (maggioranza dei farmaci)-> forma indissociata per diffusione passiva farmaci idrofili non ionizzabili di piccole dimensioni (< 4 a)-> filtrazione attraverso pori Farmaci idrosolubili non ionizzabili con diametro maggiore di 4 a-> diffusione facilitata senza dispendio di energia mediante trasportatore acidi e basi organiche ionizzate-> trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore proteine e altre grosse molecole-> fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare) Effetti del Ph sull'attraversamento delle membrane biologiche elettrolita debole attraversa la barriera in forma indissociata. parassitosi. Cltot =Cl renale +Cl non renale (perlopiù epatica) quando la clearance totale > 650 ml al minuto(=Cl renale max)-> alla sua eliminazione concorre in modo significativo il fegato *Emivita plasmatica di eliminazione (T1/2) tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica si riduca del 50% = 0. Parametri farmacocinetici: *volume di distribuzione indica la capacità di diffusione e penetrazione del farmaco nei vari organi tessuti dell'organismo.693 x.Es aspirina ha pKa uguale 4.4-> se la somministro a stomaco vuoto-> forma indissociata-> passa facilmente la mucosa dove trova Ph = 7. insufficienza renale. Per i farmaci basici viceversa. enteropatie. Questa non passa la barriera ematoencefalica e viene filtrata dal rene. Se c'è condizione di acidosi il Ph scende-> aumento quota indissociata-> superamento barriera ematoencefalica (-> inibizione dei centri respiratori) e riassorbimento renale-> circolo vizioso. volume di distribuzione/clearance .4-> si comporta come forte donatore di protoni-> prevale la forma dissociata in circolo.per romperlo: diuresi forzata e alcalinizzazione. ustioni) NB se albumina si riduce molto-> farmaco non legato aumenta molto MA anche ascite in cui il farmaco si può accumulare *Clearance plasmatica volume di plasma depurato dal farmaco nell'unità di tempo.warfarin I fattori che modificano il legame farmaco proteico: condizioni che alterano il tasso di proteine plasmatiche (insufficienza epatica. = dose somministrata/concentrazione di farmaco nel sangue Distribuzione possibile: solo plasma fluidi extracellulari fluidi intracellulari(dove può anche concentrarsi aumentando ulteriormente il volume di distribuzione) *Biodisponibilità: entità dell'esposizione sistemica ottenuta dopo somministrazione per una qualsiasi via di somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco anche se teoricamente la via endovenosa è al 100% disponibile potrebbe non essere così per legame farmaco proteico:le proteine plasmatiche hanno gruppi funzionali che legano sostanze e endogene ma che possono legare anche farmaci->< biodisponibilità es fans. dopo quattro somministrazioni arriverò allo stato stazionario. Es se un farmaco ha un’emivita di 12 h. Questo vale per i farmaci a somm orale perché quelli ev arrivano allo steday state più rapidamente>nn necessaria la dose da carico.lo somministrerò ogni 12 h.nitroderivati [il filtro epatico può essere un vantaggio se voglio proteggere la via sistemica:spray cortisonico in crisi asmatiche: un po' va nelle vie respiratorie dove sortisce il suo effetto e un po' nel digerente. Viene poco assorbito ma ciò che passa al sangue ha un alto effetto di primo passaggio-> via sistemica protetta] . *Indice terapeutico: dose letale nel 50% degli animali trattati/dose efficace nel 50% dei casi o dose tossica nel 50% sogg trattati/dose efficace nel 50% dei casi l'indice terapeutico sarà tanto più basso quanto più il farmaco è potenzialmente tossico es digitale Fasi della farmacocinetica di un farmaco: Assorbimento: passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio sistemico Vie di somministrazione: *via sublinguale passaggio diretto ( evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica pro: azione terapeutica si manifesta più rapidamente che per via orale no effetto di primo passaggio particolarmente utile per nitroglicerina nelle crisi anginose perché il circolo buccale è tributario della vena cava superiore-> arriva direttamente al cuore possibilità di sputare la compressa quando non più necessaria possibilità di rapida automedicazione MA incertezza di dosaggio Indicazioni:analgesici. se voglio raggiungere più rapidamente concentrazioni terapeutiche simili a quelle dello stato stazionario devo fare dose da carico= volume di distribuzione x concentrazione plasmatica desiderata.tempo necessario alla completa eliminazione dall'organismo: 4-5 volte l’ emivita Farmaci idrosolubili i: t/2 aumenta se versamento pleurico o insufficienza renale farmaci liposolubili:t/2 aumenta se obesità o insufficienza epatica *Concentrazione plasmatica di stato stazionario(=steady state) durante una terapia di mantenimento il farmaco tende ad accumularsi nell'organismo ed i suoi livelli aumentano gradatamente fino a raggiungere uno stato di equilibrio o stato stazionario quando la quantità di farmaco eliminata nel tempo che intercorre tra una somministrazione dell'altra è uguale alla dose (avviene dopo circa 4-5 volte il t/2 del farmaco). compressa rivestita soluzione-> dipende da tempo di svuotamento gastrico perché assorbimento perlopiù a livello del tenue sospensione acquosa (in farmaco insolubili in acqua)-> velocità di dissoluzione capsule e compresse:-> tempo di disintegrazione e dissoluzione. succo gastrico. supposta idrofila) mucosa non ben assorbente plesso emorroidario: tributario della vena cava inferiore e della vena porta Ok per farmaci sintomatici e in pazienti pediatrici o con alterazioni funzionali gastroenteriche *Via inalatoria assorbimento molto rapido ok per anestesia generale. ferro. situazioni di emergenza *Via endovenosa per bolo . enzimi della parete intestinale. ma anche intestinale-flora batterica. grado di compressione e dimensione delle particelle. compressa.*Somministrazione transcutanea applicazione di cerotto con serbatoio di farmaco-> il farmaco passa lo strato corneo-> derma dove si accumula e lo satura. idrofili o substrati di proteina P e/o cyp450 non assorbiti) -formulazione del farmaco: da max a min. supposta lipofila. tanto farmaco passa al derma tanto va in circolo nell'arco di tempo la somministrazione è costante indicazioni: terapie ormonali. magnesio farmaci lipofili + alimenti->> biodisponibilità -alterazioni della motilità intestinale -effetto di primo passaggio (perlopiù epatico a livello microsomiale. citocromo P 450) buona compliance ma lento assorbimento-> no in situazioni di emergenza *Via rettale: biodisponibilità influenzata da formulazione del farmaco (da max a min: liquida . nitroderivati. capsula. alluminio. sospensione. cloridrina (ipertensione) *Via orale sede di assorbimento influenzata da Ph: acidi deboli-> assorbimento gastrico quasi deboli-> assorbimento intestino tenue Biodisponibilità influenzata da -natura del farmaco (proteici o mucopolisaccaridici degradati prima di assorbimento. glicoproteina P.soluzione. tempo di svuotamento gastrico per capsule gastroresistenti -presenza o meno di cibo nel lume: es digitale +>> fibre tetracicline + calcio. < legame farmaco proteico-> rapida distribuzione > vascolarizzazione di un organo o tessuto-> rapida distribuzione Barriere naturali: es ematoencefalica vasi cerebrali con giunzioni serrate molto strette + glia che avvolge con podociti il vaso-> ostacolo al passaggio dei farmaci . volume. . muscolatura liscia) coxib: non inibizione cox 1-> non gastrolesivi inibizione cox 2 (costitutive dell'endotelio basale. osmolarità. La glicoproteina P ha una ricca variabilità di polimorfismo puntiforme. viscosità maggiore rapidità di assorbimento rispetto alla via orale possibilità di somministrare farmaci diluiti in piccoli volumi Distribuzione passaggio del farmaco dal torrente circolatorio ai diversi organi e tessuti. sintesi prostraci cline = vasodilatatrici e antiaggreganti)-> protrombotici Più comunemente il farmaci hanno azione al di fuori del torrente circolatorio. < peso molecolare. in barriera emato testicolare. in tubulo renale-> estrusione attiva farmaci.tuttavia la concentrazione diminuisce rapidamente per retro diffusione nel plasma mentre quella del pentobarbitale aumenta più tardi ma declina molto lentamente. passaggio facilitato da lipofilia (pka lo influenza). presenza di gruppi particolari es sulfidrilico (es tiopentale) rispetto a ossidrilico (pentobarbitale): nonostante Ka sia maggiore nel pentobarbitale 1 min dopo la somministrazione di tiopentale C'è quantità maggiore in cervello che in plasma. Il circolo può essere anche il punto di azione del farmaco: aspirina come antiaggregante nitroderivati (endotelio. in linfociti-> importante in terapie antiretrovirali). microorganismi-> responsabile di resistenza al farmaco. in epatociti-> estrusione vile dal polo biliare. Il processo distributivo dipende da idro/liposolubilità peso molecolare legame farmaco proteico caratteristiche anatomiche e vascolarizzazione dei vari distretti Idrosolubile-> passaggio solo in spazi interstiziali liposolubili-> diffusione passiva all'interno delle cellule < peso molecolare. alcuni farmaci non passano la barriera ematoencefalica perché pompati fuori dalla glicoproteina P (anche in cellule tumorali.per infusione intermittente (alcune decine di minuti) continua (24 h su 24) effetto rapido possibilità di diluire i farmaci *Via intramuscolo e sottocute biodisponibilità e velocità di assorbimento influenzate da Ph. si ottengono molecole polari-> facilmente escrete.Il compartimento di deposito di un farmaco può essere completamente diverso da quello di azione e dipende dal suo legame con costituenti come proteine. nucleo proteine (tropismo del farmaco per quel tessuto): Tetracicline-> tessuto osseo(essendo fluorescenti provocano discromie al livello del tessuto dentale) tiopentale (anestetico)-> tessuto adiposo clorochina (antimalarico)-> fegato amiodarone (antiaritmico)-> tiroide Metabolismo processi di biotrasformazione perlopiù enzimatica atta a trasformare farmaci liposolubili in metaboliti più idrosolubili che possano essere eliminati per via renale.se la molecola non è abbastanza idrosolubile si passa alla fase 2. Diversi isoenzimi: 3A4 e 2d6-> affini a molti farmaci 2E1-> alcol e paracetamolo Cyp450 può essere indotto o inibito: inibitori (metaboliti ottenuti inattivano l'enzima) amiodarone imidazolici cimetidina macrolidi isoniazide fluorochinoloni IPP chinidina . tossici o meno. anche più nocive. Avvengono tramite reazioni chimiche di: ossidazione riduzione idrolisi ecc = > fase 1 = funzionalizzazione-> sistema microsomiale. spesso inattiva. i metaboliti cosi ottenuti possono essere attivi o inattivi. es paracetamolo-> chinolone altamente reattivo-> se non neutralizzato dal glutatione-> processi ossidativi Il centro del sistema di trasformazione è il citocromo P450: sistema ossido riduttivo da ione ferrico a ferroso con legame e metabolismo del farmaco lipofilo. glucuronazione solfatazione acetilazione = > fase 2 = coniugazione-> trasferasi microsomiali o citosoliche aggiungono un substrato che trae origine dagli alimenti-> La coniugazione può dipendere anche molto dalla dieta. fosfolipidi. Questi processi avvengono contemporaneamente all’ assorbimento e all'escrezione.generalmente sono inattive ma a volte tossiche e. essendo idrosolubili.svela un gruppo particolare della molecola-> la rende più idrosolubile.con cyp 450. Si sviluppa nei confronti degli effetti dei farmaci ottenuti a determinate dosi e non nei confronti del farmaco. Risposta al farmaco dipende da: fattori inerenti al farmaco: -formulazione farmaceutica -schema terapeutico e compliance allo schema Fattori inerenti al paziente -Tolleranza riduzione dell'effetto di una data dose di farmaco quando venga somministrata ripetutamente. Controindicazione all'allattamento al seno solo nel caso in cui farmaco in questione sia caratterizzato da un profilo di considerevole tossicità per il lattante.La farmaco tolleranza è reversibile in un periodo di tempo più o meno breve. .per ottenere effetto iniziale devo aumentare la dose. forma indissociata riassorbibile-> alcalinizzo urine per eliminare il farmaci acidi e viceversa NB la clearance renale è determinante per valutare le emivita del farmaco *Via biliare liposolubili-> diffusione passiva idrosolubili-> trasporto attivo *Via polmonare gassosi (anestetici generali)e volatili (alcol etilico) -> diffusione passiva dal plasma all'aria alveolare NB il farmaci liposolubili possono diffondere passivamente nel latte.succo di pompelmo (contiene derivati cumarinici e bioflavonoidi che danno inibizione intestinale irreversibile del cyp3a4 fino a ventiquattr'ore dall'assunzione->> assorbimento intestinale di molti farmaci) Induttori (agiscono sull'espressione dei geni che servono alla sintesi del citocromo o ne inibiscono la degradazione) carbamazepina Fenobarbital (es con idrossicumarina = anticoagulante-> il tempo di protrombina cambia nonostante la dose sia costante) fenitoina Rifampicina Grande polimorfismo per citocromo p450-> variabile velocità di metabolismo-> variabili concentrazioni plasmatiche del farmaco->poor e extensive metabolizer che necessitano di dosi di farmaco diverse Eliminazione * Via renale (la più frequente) quota libera-> filtrazione glomerulare se liposolubili-> riassorbimento per diffusione passiva se idrosolubile-> no riassorbimento se elettrolita debole-> forma dissociata non riassorbibile. Ph gastrico più elevato > sensibilità a farmaci e suscettibilità a reazioni avverse anziani: < massa magra. irritabilità. cattivo umore abitudine tossicomanigena(alcol. della cellula e del sistema neurale che media la risposta ) -sensibilizzazione: somministrando per un certo tempo antagonisti-> fenomeno dell’up regulation: > espressione recettori corrispondenti-> sospendendo i antagonisti->over shoot: risposta esagerata a concentrazioni fisiologiche di agonista. allodinia (stimolo tattile che diventa doloroso) se iposensibilità a effetto collaterale: aumento dell'indice terapeutico Farmaco abitudine semplice: (antineoplastici. no desiderio del farmaco farmacoabitudine voluttuaria (caffè. < acqua corporea. incapacità di trasporre il segnale = > riduzione dell'effetto stimolante Può essere causato da alterazioni metaboliche e funzionali (al livello del recettore = down regulation. allucinogeni. superficie corporea > superficie-> > dose necessaria NB in pazienti obesi i farmaci lipofili tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo-> ritardo nella comparsa della risposta terapeutica. cambiamenti qualitativi dell'assetto recettoriale. fumo)-> desiderio più o meno intenso. Oppioidi.se iposensibilità a effetto terapeutico: riduzione dell'indice terapeutico per necessità di aumentare la dose (es. prolungamento dell'azione dopo l'interruzione del trattamento -età bambino piccolo: vie di eliminazione a capacità limitata peristalsi intestinale irregolare. maggiore di tessuto adiposo-> alterata distribuzione dei farmaci < funzionalità renale. < attività alcuni enzimi epatici-> clearance ridotta . beta-bloccanti eccetera)-> scomparsa effetti positivi ma non disturbo. L'agonista può essere dannoso per ragioni opposte.se tolleranza all'effetto analgesico prevale l'effetto iperalgico-> iperalgesia. psicostimolanti)-> sindrome di astinenza Tolleranza acuta (Tachifilassi)-> tolleranza che si manifesta dopo poche dosi es cocaina Tolleranza cronica (Bradifilassi)-> tolleranza che si manifesta dopo diverse dosi es lassativi. svuotamento gastrico rallentato. ipnotici Tolleranza congenita tolleranza acquisita di tipo farmacocinetico: cambiamenti nella distribuzione o nel metabolismo tolleranza acquisita di tipo farmaco dinamico: riduzione della densità recettoriale. -fattori genetici -fattori dietetici -peso corporeo o. morfina può essere sia analgesica che iperalgica. meglio. perdita dell'affinità per l'agonista. < albumina. da proteine trasportatrici alterate . Diazepam. penicilline. magnesio. < vascolarizzazione diversi distretti-> somministrazione orale poco indicata. sono imprevedibili e a volte molto gravi dose dipendente. trattamento con contraccettivi orali. meglio e endovenosa o endotracheale Interazioni tra farmaci interazioni farmaceutiche es chinoloni + antiacidi-> somministrazione almeno a 6 h di distanza L. da sintesi di enzimi alterati. terapia da effettuarsi con antagonisti con comparsa di effetti tossici da ridotta sintesi di enzimi. ferro Interazioni farmacocinetiche in fase di assorbimento antiacidi + farmaci acidi (salicilati. Effetto clinicamente rilevante se il farmaco spiazzato al legame farmaco proteico > 905% e a un basso indice terapeutico es. < motilità intestinale. alluminio.-Sesso differenze nell'attività di alcuni enzimi diverso rapporto tra ormoni sessuali differenza di peso corporeo differenza di quantità di tessuto adiposo periodo mestruale. gravidanza -stati patologici insufficienza epatica insufficienza renale patologie gastrointestinali insufficienza circolatoria: alterazioni di svuotamento gastrico. menopausa. Fans spiazzano anticoagulanti orali-> emorragia antidiabetici orali-> episodico glicemici In fase di biotrasformazione induzione o inibizione dei citocromi In fase di escrezione competizione a livello della secrezione tubulare attiva es Fans + metotressato Risposte abnormi alla somministrazione dei farmaci Reazioni idiosincrasiche possono manifestarsi dalla prima somministrazione perché causate da un'alterazione genetica. alcuni antibiotici)->< assorbimento antiacidi + farmaci basici (es antidiabetici orali)->> assorbimento procinetici + diversi farmaci (es paracetamolo. digossina->< assorbimento In fase di distribuzione spiazzamento del legame farmaco proteico ad opera di altri farmaci con affinità maggiore. alcol)->> velocità assorbimento farmaci che riducono lo svuotamento gastrico + L-dopa.-dopa + integratori di ferro tetracicline + calcio. stomatite allergica . adrenalina. vomito. rinite. a mano. febbre da farmaci. diarrea polmoniti da ipersensibilità vasculite -Reazioni di tipo IV (cellulomediate o ritardate) linfociti T. cortisone -Reazioni di tipo II (citolitiche) interazione IgG e IgM con determinanti antigienici delle membrane cellulari-> attivazione complemento-> lisi cellule (emazie-anemia emolitica. shock anafilattico-> mantenimento pervietà vie aeree. neutrofili-granulocitopenia. dose indipendenti. massaggio cardiaco. antistaminici -Reazioni di tipo I (anafilattiche) interazione IgE con superficie cellule presentanti l'antigene-> liberazione mediatori-> valuti dilatazione. rinite. da alterazioni di assorbimento Reazioni allergiche: si manifestano dopo la prima somministrazione (necessaria sensibilizzazione con il farmaco stesso o con farmaco simile nella struttura). linfoadenopatia. edema. terapia con adrenalina. artralgie. cortisonici. sono imprevedibili. antistaminici a uno. congiuntivite.con mancata comparsa dell'effetto farmacologico atteso da alterazione della sintesi enzimatica. da alterazione dei recettori. infiammazione-> orticaria. cellule tubuli renali-nefropatie interstiziali acute -Reazioni di tipo III (IC mediate) immuno complessi IgG-antigene-> complemento-> deposito nell'endotelio vascolare-> risposta infiammatoria lesiva = malattia da siero uno a due settimane dopo l'inizio del trattamento: malessere. prurito. e macrofagi + antigene-> produzione linfochine-> richiamo neutrofili ematofagi-> dermatite da contatto. piastrine-porpora trombocitopenica.