No OpioidesDr. Miguel Ángel Marcelo Vereau Farmacología 2015 AUTACOIDES • Autos: por si mismo • Akos: medicamento GRUPOS: • Histamina, bradicinina, 5 – HT • Fosfolipídicos: – Eicosanoides: Pg., Pc., TXA2, leucotrienos – Fosfolípidos modificados: FAP EICOSANOIDES • Derivados mayormente del ácido araquidónico. • Existencia en casi todos los tejidos y líquidos orgánicos. • Producción incrementada por diversos estímulos, con acciones en todas las funciones biológicas? esteres de colesterol esterificación trigliceridos Acidos grasos: fosfolípidos Linoleico Reacilación araquidonato Estímulos mecánicos DIETA fosfolipasas (+) isquemia Cambios en flujos iónicos Acido araquidónico autacoides COX fármacos AINEs(-) Glucocorticoides hormonas (-) Inhibidores de calmodulina 12 - lipooxigenasas Trmbox. sintasa Prostac. Sintasa 12 – HPETE PGG2 PGI2 TXA2 PGH2 prostac. Sintasa LTA4 5 – PETE 5 - Lipooxigenasas 5 - HETE Trombox. Sintasa LTA SINTASA PGE2 PGD2 PGAPGB PGAPGB LTE4 PGC PGF2 alfa LTB4 LTF LTD4 Bloqueadores de canales de Ca++ SRS - A LTC4 COX Prostaglandinas sintasas = Ciclooxigenasas •COX 1: Función Isoforma constitutiva: homeostática •COX 2: Isoforma inducible: Rol en el proceso inflamatorio AINEs Inflamación Estímulos: • Infecciones • Isquemia • Interacción Ag – Ac • Transtornos térmicos • Otros agentes físicos Rol como mecanismo de defensa Mediadores: • Histamina • Bradicinina • 5 – HT • Pg «proinflamatorias» (PgE2 y PgI2) • Leucotrienos • FAP • NO AINEs Propiedades generales: • Antiinflamatorios • Antitérmicos • Analgésicos Propiedades farmacológicas • Efecto techo • Bloqueo de la síntesis de Pg • No dependientes de Pg.. – Inhibición de la quimiotaxis – Regulación de la producción de Interleucina 1 – Menor producción de radicales libres y superóxidos – Interferencia con eventos intracelulares mediados por Ca++ • Diversos mecanismos de bloqueo de las COX. Acetaminofen actúa sólo en medios pobres en peróxidos: hipotálamo. Sin actividad en sitios periféricos • La mayoría son ácidos débiles y la forma no ionizada aumenta a medida que el pH disminuye, excepto el acetaminofen (neutro) • A mayor liposubilidad, mayor penetración al SNC • Buena absorción en estómago y parte alta del intestino delgado. • Metabolismo hepático • Alta ligazón proteica • Excreción renal predominante • Analgésicos “menores”: Mayor utilidad en dolor postquirúrgico crónico o el postinflamatorio somático (pirazolonas suigéneris en el visceral) • Gastrolesividad local y sistémica (10 a 30%) • Gran variedad de respuestas individuales • Restricción en niños, permisividad: naproxeno, ibuprofeno, tolmetina, ASA, paracetamol. • Colaterales comunes adicionales: – Alteración de la función plaquetaria (ASA: irreversible) – Prolongación del trabajo de parto – Precipitación de IRA – Retención de líquidos (mayormente los COX2) y electrolitos, efecto en renina. – Síndrome de anafilaxia en sensibles MECANISMO DE ACCION Inhibición de la COX Selectividad de los AINEs: • Radio: COX - 2 COX - 1 A mayor radio: AINE más activo sobre COX – 1 que sobre COX – 2 (ASA) CLASIFICACION 1 • Preferenciales de COX – 1 (Radio >2): – ASA, indometacina, piroxicam, sulindac, etc. • Equipotentes (Radio: 0,2 a 2): – Ibuprofeno, Tenoxicam, nabumetone, nimesulida, meclofenamato etc. • Preferenciales de COX – 2 (Radio<0,2): – Meloxicam, celecoxib, rofecoxib,etc. diclofenaco? CLASIFICACION 2 • Inhibidores inespecíficos: Diferencias < 2 de dosis comparativas: ASA, naproxeno, etc. • Inhibidores preferenciales: Diferencias de 2 a 100 veces en las concentraciones necesarias para inhibir las enzimas COX – 1 vs COX – 2 in vitro. • Inhibidores específicos: Diferencias superiores a las 100 veces en las dosis comparativas. Familias de AINEs SALICILATOS: ASA • Antiagregante plaquetario • Alta gastrolesividad • Salicilismo • Inducción de fenómenos alérgicos • Riesgo de síndrome de Reye • De gran utilidad en procesos reumáticos tipo Fiebre reumática. • Eliminación facilitada acalinización urinaria ANILINICOS: Paracetamol • Carece de actividad antiinflamatoria útil • No posee gastrolesividad • Es muy útil en procesos febriles y dolorosos en niños • Toxicidad hepática severa en altas dosis y tratamientos prolongados • Sinergia con opioides débiles (tramadol) PIRAZOLONAS: Dipirona (metamizol) • Actividad analgésica tanto en cuadros somáticos como viscerales • Tiene presentaciones diversas • Puede provocar reacciones hematológicas severas como la agranulocitosis • Riesgo de anafilaxia. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO : Ibuprofeno, naproxeno. • Pueden utilizarse sólo como analgésicos o antitérmicos. • Tienen buena tolerancia gastrointestinal • Los alimentos retardan la rapidez pero no el grado de absorción del naproxeno • Naproxeno con vida media que permite administrarlo dos veces al día • Útiles en la gota FENAMATOS: Ácido mefenámico • Gran incidencia de irritación gástrica y diarreas. • Restricción a la dismenorrea. INDOLES (derivados del ácido acético): Indometacina • Buena actividad antiinflamatoria • Alta toxicidad gastrointestinal (abandono en cerca del 40% de usuarios) • En dosis únicas nocturnas pueden incrementar la eficacia terapéutica junto a dosis diurnas menores de otros AINEs • Interferencia de terapia antihipertensiva por retención de líquidos • Útil para la fiebre en la enfermedad de Hodgkin. OXICANES (ácidos enólicos): Piroxicam • Vida media larga que permite administrarlo cada 24 horas • Escasa gastrolesividad relativa. • No se altera su absorción por la presencia de antiácidos ni alimentos • Logra concentraciones plasmáticas terapéuticas en 7 a 10 días • Es útil en la gota ACIDOS ARILACETICOS: Diclofenaco • Relativamente no selectivo (COX 2 pref.??) • Elevada acción analgésica • Diversas presentaciones • Escasa gastrolesividad (úlceras), mayor alteración funcional hepática • Puede administrarse en dos dosis diarias. AINEs Selectivos COX – 2: (celecoxib, lumiracoxib, • Igual eficacia antiinflamatoria etoricoxib,etc.) • Administran común: una vez cada día • Mínima gastrolesividad • Potencial daño renal (COX 2: constitutiva renal) • Sin actividad antiagregante plaquetaria • Riesgo cardiovascular a largo plazo: Rofecoxib (tromboembolismo): algunos? • Probable efecto protector de Ca. de colon Más costosos. Por 1000 pacientes-año Incidencia de Saskatchewan, Canadá Hospitalizaciones por 25 Sangrado GI o Perforaciones 20 No-usuarios Varones No-usuarios Mujeres Usuarios actuales de AINEs Varones Usuarios actuales de AINEs Mujeres 15 10 5 15 -1 9 20 -2 4 25 -2 9 30 -3 4 35 -3 9 40 -4 4 45 -4 9 50 -5 4 55 -5 9 60 -6 4 65 -6 9 70 -7 4 75 -7 9 80 -8 4 85 + 0 Grupos de edad (años) Perez-Gutthann et al. Epidemiology 1997;8:18-24 Riesgo de hospitalización por hemorragia digestiva alta por uso de AINEs y KETOROLACO García Rodriguez LA et al. Arch Intern Med. 1998 Jan 12;158(1):33-9 COANALGESIA Recursos facilitadores o moduladores de la acción de los analgésicos. Tienen acción analgésica por mecanismos poco claros, o potencian la acción de los verdaderos analgésicos TIPOS • Relajantes musculares • «Neuromoduladores»: amitriptilina, gabapentina pregabalina • Complejo B ?? • Corticoides • Anestésicos locales • Antihistamínicos • Antiespasmódicos