Schwerpunkt: Lymphome als Organerkrankungen Pathologe 2007 · 28:46–50 DOI 10.1007/s00292-006-0877-3 Online publiziert: 12. Dezember 2006 © Springer Medizin Verlag 2006
C. Loddenkemper1 · T. Longerich2 · T. Schneider3 · I. Anagnostopoulos1 · H.D. Foss4 · P. Schirmacher2 · H. Stein1 1 Institut für Pathologie, Konsultations- und Referenzzentrum für Lymphknoten- und Hämatopathologie, CharitéUniversitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin 2 Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg 3 Medizinische Klinik 1 (Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie), Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin 4 Institut für Pathologie und Zytologie, Marburg
Die Vielfalt der KSHV/ HHV 8-assoziierten Lymphoproliferationen Das Kaposi-Sarkom-Herpes-Virus (KSHV) bzw. humane Herpesvirus 8 (HHV 8) ist ätiologisch an der Entstehung von Kaposi-Sarkomen beteiligt. Wie das Epstein-
Barr-Virus (EBV) zählt das HHV 8 zu der Gruppe der humanen Herpesviren. Neben den schon länger bekannten EBVassoziierten Lymphoproliferationen sind
kürzlich 3 verschiedene lymphoproliferative Erkrankungen in Assoziation mit dem KSHV/HHV 8 beschrieben worden: F das primäre Ergusslymphom (PEL; [3]), F die multizentrische Castleman-Erkrankung (MCD; [10]), F das MCD-assoziierte plasmoblastische Lymphom [6]. Wir möchten im Folgenden anhand des Krankheitsverlaufes eines HIV-positiven Patienten die histologischen Charakteristika dieser HHV 8-assoziierten Lymphoproliferationen darstellen und erstmalig auch über eine Leberbeteiligung im Rahmen dieser Erkrankungen berichten.
Fallbericht
Abb. 1 8 Lymphknoten mit KSHV/HHV 8-assoziierter multizentrischer Castleman-Erkrankung. a Partiell hyalinisierte Keimzentren und spindelige Tumorzellen eines Kaposi-Sarkoms im Kapselbereich [Einsatz: Kaposi-Sarkom mit Expression des latenten nukleären Antigens (LNA-) 1 des HHV 8]. b Proliferation von Plasmoblasten in der Mantelzone mit Expression des latenten Kernantigens des HHV 8 (c) und der Immunglobulinleichtkette λ (d; Einsatz: Doppelmarkierung HHV 8/λ) sowie der Immunglobulinschwerkette IgM (e) bei fehlender Expression von Ig-κ (f)
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Bei dem 44-jährigen HIV-positiven Patienten (Erstdiagnose 1998, Stadium C3) wurde 1999 anhand einer zervikalen Lymphknotenbiopsie der Verdacht auf eine HIV-assoziierte Lymphadenopathie geäußert. Anamnestisch waren außerdem ein kutanes Kaposi-Sarkom und eine Varicella-zoster-Virus-Infektion des N. facialis bekannt. Der Patient wurde antiretroviral behandelt, worunter nach 9 Monaten erneut zervikale Lymphknotenschwellungen auftraten. In einer zweiten Biopsie wurde dann die Diagnose ei-
ner HHV 8-assoziierten multizentrischen Castleman-Erkrankung (MCD) gestellt . Abb. 1. Aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung und multiplen Milzherden bis 5,0 cm Durchmesser erhielt der Patient ab Februar 2001 5 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Adriablastin, Vincristin, Prednisolon). Im April 2002 fiel im Abdomensonogramm eine Raumforderung von etwa 1,0 cm Durchmesser im rechten Leberlappen auf, die punktiert wurde . Abb. 2. Nachdem in der Leberbiopsie ein MCDassoziiertes plasmoblastisches Lymphom nachgewiesen wurde, leitete man eine erneute Chemotherapie (IMPV-16: Ifosfamid, Methrotrexat, Etoposid) ein. Hierunter kam es jedoch zu einer kontinuierlichen Verschlechterung des Zustands mit Fieber, Schwäche und Panzytopenie, sodass noch eine Therapie mit Melphalan, Immunglobulinen und Rituximab (AntiCD20-Antikörper) versucht wurde. Der Patient verstarb jedoch trotz der Polychemotherapie im August 2002. Eine Obduktion wurde nicht durchgeführt.
Mikroskopischer Befund Das Lymphknotenbiopsat zeigt in der Übersicht z. T. hyalinisierte Keimzentren und ausgedehnte Gefäßproliferate im Kapselbereich mit schlitzförmigen Spalträumen und spindelzelligen Endothelien entsprechend einem KaposiSarkom (. Abb. 1 a). In der Umgebung der regressiv abgewandelten Keimzentren finden sich in der Mantelzone zahlreiche große Plasmoblasten mit basophilem Zytoplasma und prominenten Nukleolen (. Abb. 1 b). Sowohl in den Tumorzellen des Kaposi-Sarkoms als auch in den Plasmoblasten lässt sich immunhistologisch unter Verwendung eines monoklonalen Rattenantikörper gegen das LNA-1 des HHV 8 (Abcam, Cambridge, England, Klon LN53) eine HHV 8-Infektion nachweisen (. Abb. 1 c, Einsatz . Abb. 1 a). In den Plasmoblasten kann zusätzlich zu LNA-1 die Expression der Immunglobulinleichtkette λ dargestellt werden (. Abb. 1 d, Einsatz: Doppelmarkierung HHV 8/λ) sowie der Immunglobulinschwerkette IgM bei Negativität für Ig-κ (. Abb. 1 e,f).
Abb. 2 8 Leberstanzbiopsat mit HHV 8-positivem plasmoblastischem Lymphom. a Rasen von Plasmoblasten mit einem Ki-67-Index von nahezu 100% (b), Expression des LNA-1 des HHV 8 (c) und der Immunglobulinleichtkette λ (d) sowie von CD38 (e) bei fehlender Expression von CD20 (f)
Abb. 3 8 Pleurapunktat bei primärem Ergusslymphom. a Zahlreiche Plasmoblasten mit großen runden Kernen, prominenten Nukleolen sowie Expression von CD30 (b) und des latenten Kernantigens des HHV 8 (c)
Abb. 4 8 Viszerales „primäres Ergusslymphom“ im Magen. a Endoskopisches Bild einer Magenschleimhaut mit einem geröteten, leicht polypösen Areal (Pfeil). Histologisch zeigen sich ausgedehnte Infiltrate von Plasmoblasten in der Lamina propria (b) mit Expression von CD30 (c) und des latenten Kernantigens des HHV 8 (d)
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Zusammenfassung · Abstract Pathologe 2007 · 28:46–50 DOI 10.1007/s00292-006-0877-3 © Springer Medizin Verlag 2006 C. Loddenkemper · T. Longerich · T. Schneider · I. Anagnostopoulos · H.D. Foss · P. Schirmacher · H. Stein
Die Vielfalt der KSHV/ HHV 8-assoziierten Lymphoproliferationen Zusammenfassung Zu den KSHV/HHV 8-assoziierten Lymphoproliferationen gehören das primäre Ergusslymphom (PEL), die multizentrische Castleman-Erkrankung (MCD) und das MCD-assoziierte plasmoblastische Lymphom. Bei einem 44-jährigen HIV-positiven Mann traten initial ein Kaposi-Sarkom und eine MCD in einem Lymphknoten und anschließend ein plasmoblastisches Lymphom in der Leber auf. Immunhistologisch zeigte sich jeweils eine KSHV/HHV 8-Infektion von Plasmoblasten mit Expression von IgM/λ. Eine Lebermanifestation eines MCD-assoziierten plasmoblastischen Lymphoms ist unseres Erachtens bislang nicht beschrieben, und die differenzialdiagnostischen Besonderheiten werden diskutiert. Schlüsselwörter Kaposi-Sarkom-Herpes-Virus · Humanes Herpesvirus 8, · Castleman-Erkrankung · Plasmoblastisches Lymphom · Primäres Ergusslymphom
The morphologic variants of KSHV/HHV 8-associated lymphoproliferations Abstract KSHV/HHV 8 infection is associated with primary effusion lymphoma, multicentric Castleman disease (MCD) and MCD-associated plasmablastic lymphoma. We report the case of an HIV-infected male with Kaposi sarcoma, MCD in the lymph node and development of a KSHV/HHV 8-associated plasmablastic lymphoma in the liver. Immunohistochemistry revealed an HHV 8 infection of plasmablasts showing cytoplasmic IgM/λ expression. To the best of our knowledge, liver infiltration by a MCD-associated HHV 8 positive plasmablastic lymphoma has not been documented previously. The differential diagnosis is discussed. Keywords Kaposi sarcoma-associated herpes virus · Human herpes virus 8 · Castleman disease · Plasmablastic lymphoma · Primary effusion lymphoma
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Das Leberstanzbiopsat 2 Jahre später weist ein dichtes noduläres Infiltrat aus großen Zellen mit plasmoblastischer Morphologie bei Aufhebung der Läppchenarchitektur auf (. Abb. 2 a). Die Tumorzellen zeigen einen Ki-67-Index von annähernd 100% (originäres Leberparenchym im oberen Drittel; . Abb. 2 b). Zudem findet sich eine Expression des LNA-1 des HHV 8 und der Immunglobulinleichtkette λ (. Abb. 2 c,d) sowie von CD38 bei Abwesenheit einer Expression von CD20 (. Abb. 2 e,f). In einer EBERin-situ-Hybridisierung erfolgt kein Nachweis von RNA-Transkripten des EBV.
Diagnose 1. Kaposi-Sarkom und HHV 8-assoziierte MCD in einem Lymphknoten, 2. MCD-assoziiertes plasmoblastisches Lymphom in der Leber.
Diskussion Die Castleman-Erkrankung (CD) wurde ursprünglich von Castleman et al. 1956 als gutartige auf das Mediastinum begrenzte Läsion des lymphatischen Gewebes beschrieben [2]. Die lokal begrenzte Form der CD bietet 2 histologische Muster: F die hyalin vaskuläre Variante mit konzentrisch angeordneten Mantelzonen um atrophe Keimzentren und erhöhter Gefäßdichte interfollikulär, F die plasmazellreiche Variante mit hyperplastischen Follikeln umgeben von Rasen von polyklonalen Plasmazellen. Die plasmazellreiche Variante kann als multizentrische CD (MCD) mit sytemischen immunologischen Veränderungen auftreten und wird seit längerer Zeit gehäuft auch bei HIV-Infektion beobachtet [8]. Erst kürzlich konnte der ätiologische Zusammenhang zwischen einer KSHV/ HHV 8-Infektion und der Entstehung einer HHV 8-assoziierten MCD aufgedeckt werden, bei der die KSHV-infizierte Zellpopulation typischerweise aus Plasmoblasten mit zytoplasmatischer Expression von IgM/λ besteht (plasmoblastische Variante der MCD; [5]). Aus diesen Plasmoblasten mit charakteristischem Vertei-
lungsmuster in der Mantelzone kann sich – wie in dem oben geschilderten Fall – ein plasmoblastisches Lymphom entwickeln. Dieses MCD-assoziierte plasmoblastische Lymphom mit Expression der Immu nglobulinleichtkette λ unterscheidet sich offenbar von den primären Ergusslymphomen (PEL; . Abb. 3). PEL weisen ebenfalls eine HHV 8-Assoziation auf und können sich als solide Variante auch in viszeralen Organen des Gastrointestinaltrakts . Abb. 4, dem Weichgewebe oder anderen extranodalen Lokalisationen manifestieren. Im Gegensatz zu dem MCD-assoziierten plasmoblastischen Lymphom sind die Tumorzellen des PEL jedoch häufig mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) koinfiziert und zeigen in der Regel eine fehlende Immunglobulinexpression [7]. Ähnlich wie das Kaposi-Sarkom, kann ein PEL selten auch bei HIV-negativen zumeist älteren Patienten auftreten – insbesondere in mediterranen Ländern, in denen eine erhöhte Prävalenz für das KSHV angegeben wird. In Deutschland liegt die Seroprävalenz für das KSHV bei HIV-positiven Männern zwischen 18 und 23% und bei Blutspender nur bei etwa 2–3% [9]. HHV 8-negativ ist das häufig EBVpositive Pyothorax-assoziierte Lymphom (PAL), welches wie das PEL zu der Gruppe der primären Körperhöhlenlymphome („body cavity lymphoma“) gehört, jedoch zusätzlich eine Pleuraraumforderung aufweist. Abgegrenzt werden sollte auch das plasmoblastische Lymphom, welches gehäuft in der Mundhöhle und dem Gastrointestinaltrakt bei HIV-Infektion auftritt und ebenfalls HHV 8-negativ ist (Nachweis von EBV in über 50% der Fälle; [4]). Zusammenfassend sind bei HIV-Infektion 3 unterschiedliche großzellige BZell-Lymphome beschrieben, deren Tumorzellen morphologische und immunphänotypische Charakteristika von Plasmoblasten aufweisen: F das HHV 8+/λ+-MCD-assoziierte plasmoblastische Lymphom, F das HHV 8+/Ig− primäre Ergusslymphom, F das HHV 8− plasmoblastische Lymphom der Mundhöhle.
Lesetipp Die Prognose der MCD-assoziierten plasmoblastischen Lymphome ist bislang sehr ungünstig, und eine Anti-CD20-Antikörper-Therapie hat sich erwartungsgemäß als wenig erfolgreich erwiesen, da nahezu sämtliche plasmoblastischen Lymphome CD20 negativ sind. In diesem Zusammenhang scheinen die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Studie interessant. In dieser Studie wird über eine erfolgreiche Anti-Herpesvirus-Therapie (Ganciclovir) bei HHV 8-assoziierter MCD berichtet. Dies könnte bedeuten, dass bei einer frühzeitigen Diagnose dieser Erkrankung die Entstehung eines manifesten MCD-assoziierten Lymphoms möglicherweise verhindert werden kann [1].
Fazit für die Praxis Insbesondere bei bekannter HIV-Infektion sollte differenzialdiagnostisch an eine KSHV/HHV 8-assoziierte multizentrische Castleman-Erkrankung, ein plasmoblastisches Lymphom oder ein primäres Ergusslymphom gedacht werden. Dabei können auch der Gastrointestinaltrakt, das Weichgewebe oder die Leber betroffen sein. Aufgrund Ihrer Seltenheit und der Notwendigkeit einer Verfügbarkeit entsprechender Spezialuntersuchungen sollten derartige Fälle einer konsiliarischen Begutachtung durch ein Referenzzentrum zugeführt werden.
Korrespondierender Autor Dr. C. Loddenkemper Institut für Pathologie, Konsultations- und Referenzzentrum für Lymphknoten- und Hämatopathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin
[email protected] Danksagung. Frau Erika Berg danken wir für die exzellente technische Unterstützung bei der Anfertigung der immunhistologischen Färbungen und Dr. Frank Heller für die Überlassung des endoskopischen Bildes. Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.
Literatur 1. Casper C, Nichols WG, Huang ML, Corey L, Wald A (2004) Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman disease with ganciclovir treatment. Blood 103: 1632–1634
2. Castleman B, Iverson L, Menendez VP (1956) Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma. Cancer 9: 822–830 3. Cesarman E, Chang Y, Moore PS et al. (1995) Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N Engl J Med 332: 1186–1191 4. Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F et al. (1997) Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. Blood 89: 1413– 1420 5. Du MQ, Liu H, Diss TC et al. (2001) Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infects monotypic (IgM lambda) but polyclonal naive B cells in Castleman disease and associated lymphoproliferative disorders. Blood 97: 2130–2136 6. Dupin N, Diss TL, Kellam P et al. (2000) HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plasmablastic lymphoma. Blood 95: 1406–1412 7. Matolcsy A, Nador RG, Cesarman E, Knowles DM (1998) Immunoglobulin VH gene mutational analysis suggests that primary effusion lymphomas derive from different stages of B cell maturation. Am J Pathol 153: 1609–1614 8. Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J et al. (1996) Multicentric Castleman’s disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS 10: 61–67 9. Preiser W, Szep NI, Lang D et al. (2001) Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus seroprevalence in selected german patients: evaluation by different test systems. Med Microbiol Immunol (Berl) 190: 121–127 10. Soulier J, Grollet L, Oksenhendler E et al. (1995) Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in multicentric Castleman’s disease. Blood 86: 1276–1280
Neue Wege in der Behandlung von Hirntumoren In den letzten Jahren haben sich auf dem Gebiet der Neuroonkologie, insbesondere der Therapie maligner Gliome, mehr neue Perspektiven entwickelt als über viele Jahre zuvor. Von besonderer Bedeutung für den klinischen Alltag war der in einer großen Studie geführte Nachweis der Wirksamkeit der Chemotherapie mit Temozolomid zusätzlich zur Strahlentherapie und als adjuvante Therapie in der Primärbehandlung des Glioblastoms. Die in diesem Themenheft dargestellten Entwicklungen demonstrieren eindrücklich, welchen großen Einfluss die Ergebnisse multizentrischer klinischer Studien auf die Therapiestandards ausüben, und deuten an, in welcher Form die molekularpathologische Diagnostik Eingang in die klinische Therapieentscheidung finden wird. Die Ausgabe 06/2006 der Springer-Fachzeitschrift „Der Onkologe“ informiert über aktuelle Entwicklungen und Trends in der Behandlung von Hirntumoren. Lesen Sie in diesem Heft alles über:
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