Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy BotinaBIOQUIMICA DE LA SANGRE Tejido Sanguineo Eficaz sistema de transporte para gases, sust nutritivas, productos de desecho. Conecta los distintos tejidos y permite la coordinacion e integracion del metabolismo. Desempeña funciones homeotaticas (pH, temperatura) y defensivas.Constituye 10% del peso corporal. Volumen total (Volemia) de 5,5 litros promedio. Elementos formes o Celulas: (6)Fibrinogeno aprox 7% del total. y y Eritrocitos: Transporte de O2 y CO2 por la presencia de Hemoglobina Leucocitos: Defensa y proteccion del organismo frente a agentes infecciosos o toxicos. 5 tipos fundamentales: neutrofilos, eosinofilos, basofilos (los 3 conocidos en grupo como granulocitos) monocitos y linfocitos, ademas existen las celulas plasmaticas q derivan de los linfocitos B. Plaquetas: Intervencion en el proceso de coagulacion sanguinea. Alteraciones patologicas: Se evidencian mediante el estudio del proteinograma y la determinacion de la concentracion de proteinas en plasma. y Hipoproteinemia: Disminucion de todas las fracciones proteicas. Se presenta por desnutricion o proteinuria. y Hipoalbuminemia.Dismunicion de la concentracion de albumina. Se presenta por desnutricion, cirrosis hepatica o sindrome nefrotico. Da lugar a aparicion de edemas. y Proteinas de Fase aguda: se elevan en procesos inflamatorios o Proteina C reactiva: util en el diagnostico y seguimiento de procesos inflamatorios agudos y cronicos. o 1antitripsina: Util en Diagnostico del deficit de 1antitripsina (gentetico, q produce enfisema pulmonar en pacientes sin factores de riesgo, como los no fumadores). o Haptoglobina: Util en el diagnostico de algunas hemolisis intravasculares. o Ceruloplasmina (ferroxidasa): Util en el diagnostico de la Enfermedad de Wilson (acumulacion de Cobre en el higado) (3) 2globulinas, aprox/ 9% del total. A destacar: Haptoglobina, 2macroglobulina, ceruloplasmina. (4) globulinas, aprox/ 13% del total. A destacar: Transferrina, 2microglobulina, proteina C reactiva. (5) (gamma) globulinas, aprox 11% del total. A destacar, las Inmunoglobulinas: G, M, A, D, y E. (2) 1 globulinas, aprox/ 5% del total. A destacar: glicoproteina acida, 1antitripsina, 1fetoglobulina. 1 y Plasma: sangre exenta de elementos formes o celulas. Suero: Sangre exenta de celulas y fibrinogeno (proteina q interviene en la coagulacion) Proteinas Plasmaticas: Proteinas presentes en el plasma y q cumplen las siguientes caracteristicas: (1) Son secretadas activamente en la sangre (2) No derivar de lesiones o alteraciones de los tejidos o celulas (3) Ejercen su funcion fundamental en el sist vascular y (4) Mayor concentracion en sangre q en cualquier otro tejido. Contenido total de proteinas en plasma es de 6-8g/100mL. Casi todas estas proteinas se sintetizan en el reticulo endoplasmatico de los hepatocitos (excepto las inmunoglobulinas q se sintetizan en las cels plasmaticas). Funciones de las prot plasmaticas:(1) Mantener la presion oncotica en la sangre. (2)Intervienen en el equilibrio hidroelectrolitico y acidobasico sanguineo. (3)Intervienen en el proceso nutritivo (son fuente de nitrogeno y aminoacidos para los tejidos). (4)Transportan ligandos, farmacos, iones metalicos, hormonas, ac grasos, etc. (5) Participan en la defensa del organismo. (6)Intervienen en la coagulacion. Clasificacion: Principalmente en funcion de la carga electrica, por tanto de su movilidad electroforetica libre en un proteinograma. Según esto se pueden calsificar en: (1) Albumina, q representa aprox el 55% del total de proteinas plasmaticas. La más abundante, se sintetiza en el ret. Endoplasmatico del hepatocito. Funciones ppales:1.Transportador de sustancias anionicas como cationicas (bilirrubina, farmacos como aspirina, aa como el triptofano, hormonas tiroideas y esteroideas). 2. Mantenimiento del volumen vascular, debido a la presion oncotica ejercida al presentar unas 17 cargas negativasa pH 7,4. 3. Reserva y fuente de aminoacidos para los tejidos. Kwashiorkor: Síndrome debido a una deficiencia proteica intensa. Se da principalmente en niños pequeños, cuando suelen ser destetados debido a la llegada de un nuevo bebe, ya q el primer bebe pasa a alimentarse con una dieta baja en proteinas y rica en feculas,es decir, q hay un aporte de fuentes de energia como azucares y ac grasos relativamente suficiente como para que no halla una tasa elevada de catabolismo de aminoacidos, pero hay un deficit en el aporte de los mismos en la dieta, por los cual los aminoacidos disponibles, son captados mas por el musculo para la sintesis de sus proteinas, y hay menos aa disponibles para la sintesis de albumina. Otra causa, puede presentarse en niños tras una infeccion aguda, como el sarampion o la gastroenteritis, ya que en estas se incrementa la demanda de proteinas, especificamente inmunoglobulinas y proteinas de fase aguda, por lo que casi todos los aaminoacidos se desvian para este proposito, hecho q disminuye considerablemente la sintesis de albumina. Sus síntomas más llamativos son: edema (debido a la hipoalbuminemia, q disminuye la presion oncotica plasmatica), alteraciones pigmentarias en la piel, alteraciones hepáticas, abdomen distendido (por el edema, el cual en el abdomen recibe le nombre de ascitis). UDENAR La Hb A es mas afin al 2. y la de la OxiHb.3 BPG se sintetiza en una via derivada de la glucolisis: el shunt del 2. produciendose asi el intercambio gaseoso. unido a un atomo de hierro). La entrada de una molecula de O2. facilita la liberacion de las restantes. migrando desde los compartimientos con mayor presion parcial hacia los de menor presion parcial del gas correspondiente. en los cuales la concentracion de O2 aumentara la afinidad por el mismo en la Hb. y Hemoglobina (Hb): Es una hemoproteina. Esto se denomina cooperatividad. y por tanto.+H+ En los tejidos.3 Bifosfoglicerato (2. (importante para seguimiento de diabeticos) Cooperatividad en la union al O2: la Hb es una proteina alosterica. La liberacion de O2 tambien presenta cooperatividad. depende de la concentracion o presion parcial de O2. se tansporta en 3 formas: (1) disuelto en el plasma y los eritrocitos[6%].produce liberacion del CO2 q estaba unido a la Hb. el aumento de la acidez (aumento de la concentracion de iones H+. facilitando su difusion y libracion en los alveolos. o shunt de Rapoport-Luebering.4 BPG): Es un efector alosterico que se liga a y estabiliza la desoxiHb. (3)Unido a la Hb[24%] Transporte de gases por difusion. La union del O2 es totalmente reversible. esto desvia el equilibrio hacia la produccion debicarbonato (H2CO3 ±) y H+. la cual se transmite a las otras. hay mayor concentracion de CO2. Efecto Haldane: Lo contrario ocurrira en los alveolos. Intercambio Gaseoso: El transporte de CO2 se basa en el equilibrio que posee con el bicarbonato. Razon de la cooperatividad: Interaccion de los monomeros de globina.3 BPG fosfatasa. vuelve a ingresar el bicarbonato. presente en los eritrocitos. en la q la pendiente n es el coeficiente de Hill o grado de cooperatividad. más OxiHb (Hb unida al O2). UDENAR . El monoxido de carbono (CO): Tiene una afinidad con el atomo de Fe del Hemo 210 veces mayor a la del O2. al haber mayor presion de O2. fundamentalmente se presenta en 2 formas: FerroHb (estado de oxidacion II: Ferroso. y a su vez de los iones H+ q tambien estaban unidos a la Hb (efecto Bohr). Cuando la presion disminuye el O2 se libera (como en los tejidos). y Hb A2 : 2 cadenas y 2 (delta) y Hb F (fetal): 2 cadenas y 2 (gamma) (mas afin al O 2) y Hb A1c: es la Hb A glucosilada. en el cual intervienen dos enzimas: la fosfoglicerato mutasa y la 2. Temperatura: Aumento de la temperatura implica aumento de la liberacion de O2. La curva de disociacion o saturacion de la Hbadopta una forma sigmoidea.3 BPG q la Hb F. dependiendo del tipo de cadenas polipeptidicas q la formen: y Hb A: 2 cadenas y 2 (mas abundante en el adulto). forma R o Relajada. 3. el cual ingresa al eritrocito. se transporta funadamental/ en Hb CO2: Mas soluble. produce un incremento en la liberacion de O2. en lugar de actuar la fosfoglicerato cinasa de la glucolisis y y y Diferencias de la Hb con la Mioglobina (Mb) 1. hecho q explicaria la mayor afinidad de la Hb F por el O2. Existen diferentes tipos de Hb. 4. reduciendo la afinidad por el O2. ya q esta constituida por un grupo prostetico hemo (un anillo terapirrolico: protoporfirina. CO2+H2O H2CO3 . La union de una molecula de O2 facilita la union de las restantes. 2. La LaHb dependiendo del estado de oxidacion del hierro. q para n es 2.4 BPG. el cual difunde y sale a los alveolos pulmonares. a la produccion de CO2. cuando se une a al Hb da lugar a la CaboxiHb. incrementando la concentracion de los mismos y desviando el equilibrio del tampon de bicarbonato. favoreciendo la liberacion del mismo.al mismo tiempo. gracias a una proteina de intercambio anionico. iones H+). Las diferencias de presion necesarias para la difusion de CO2 son menores que las necesitadas para la difusion de O2. este bicarbonato sale del eritrocito hacia el plasma intercambiandolo por Cl-.a mayor presion parcial (como en los alveolos). este incremento de la concentracion de H+ en el eritrocito. hacen de esta un transportador de O2 bastante eficaz. (2)En forma de bicarbonato[70%]. Puede unirse 4 moleculas de O2. conlleva a un cambion conformacional en una subunidad de la Hb.8. resulta una recta. La cooperatividad tambien puede ser representada en la Ecuacion de Hill: Donde la representacion grafica de Log Y/1-Y (q es la representacion matematica modificada del porcentaje global de sitios saturados por O2 en la Hb). q refleja el fenomeno de cooperatividad. lo cual produce la liberacion de los protones unidos a la estructura de la Hb. mayor union de O2 a la Hb y por tanto. favorece q el equilibrio de la reaccion catalizada por la anhidrasa carbonica se desvie hacia la produccion de CO2. este difunde hacia el eritrocito.Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy Botina Efecto Bohr: En los tejidos. El 2. Factores q afectan la libracion de O2 y Presencia de 2. En los alveolos. La Mb se localiza en el musculo La Mb actua como reserva suplementaria de O2 Facilita el movimiento de O2 dentro del musculo Es un monomero Gases en la sangre Oxigeno: Poco soluble en H2O. o baja en el pH) y la concentracion aumentada de CO2 (q por el sitema de tampon produciria mas bicarbonato y a su vez. La estructura cuaternaria de la desoxiHb (Hb unida al CO2) se denomina Forma T o tensa. puede unirse al O2) y FerriHb (estado de oxidacion III: Ferrico. no puede unirse al O2). La union y liberacion cooperativa del O2 en la Hb. ya la liberacion de una molecula d O2 en la Hb. gracias a la enzima Anhidrasa Carbonica. y un componente proteico globina (4 subunidades). En todo este proceso evolutivo. pocos aminoacidos se mantuvieron invariables. Hemoglobinopatias Hb S (falciforme):El defecto radica en la sustitucion en la posicion 6 de la cadena de un residuo de acido glutamico por uno de valina. con oclusion de capilares e isquemia. Duplicaciones posteriores originaron las cadenas (gamma). Formacion de Porfobilinogeno (PBG): Por la ALA deshidratasa q cataliza la deshidratacion de 2 moleculas de ALA para formar PBG. la afeccion no es grave y se denominda persistencia hereditaria de la Hb Fetal. El paso es reversible y limita la velocidad de la via. el exceso de cadenas origina su precipitacion en el interior del eritrocito. q son nutrientes para estos organismos. Estos hechos originan lesiones de membrana en el eritrocito y cambio en su morfologia. y cuando la presion parcial de O2 en estos disminuye. Hb M: La alteracion se presenta en las cercanias del grupo hemo. solo q ahora cuando ambos gases estan en la molecula. abandona la molecula de Hb y actua en los vasos sanguineos produciendo la dilatacion de los mismos y la subsiguiente liberacion de O2. y la union de las moleculas de desoxiHb S unas con otras. por lo que los hematíes son microcíticos e hipócromos. lo q dificulta la union del O2. las estructuras 1ria. este hecho se evidencia clinicamente por una cianosis continua. Hace unos 400 millones de años. serviria actualmente como un centinela q vigila las concentraciones de O2 en los tejidos. ya q se han sustituido aa por otros de su misma naturaleza y solo ahn perdurado las proteinas cuya esstructura funcional se ha mantenido. con la anemia subsiguiente. produciendo maduracion anormal del eritrocito y hemolisis. lo q a su vez origina destruccion prematura del eritrocito y problemas en la circulacion sanguinea. dando origen a los cuerpos de Heinz. Posteriormente. Sintesis de Acido Aminolevulinico (ALA): Por la ALA Sintasa q cataliza la condensacion de succinil-CoA y Glicina en la mitocondira.1). aunque la estructura de las cadenas sea normal (hecho q las diferencia de las hemoglobinopatias). Una de las copias pasó a ser antecesor de los genes de la Mb y la otra a ser la antecesora de los genes de la Hb. Hb con estructura 4ria alterada: usualmente pierden sus propiedades alostericas y su afinidad por el O2 esta modificada (aumenta o disminuye). formando largas filas helicoidales. debido a su estructura asimetrica) Las reacciones restantes modifican las cadenas laterales de la molecula UDENAR . usualmente el mecanismo q trata de compensar el deficit es la formacion de tetrameros de cadenas 4o 4. la atmosfera comienza a ser rica en O2 y este es toxico para los organismos anaerobios.2 y 2. pero son posiciones importantes de la molecula (la histidina proximal y distal al hierro del Hemo. apareciendo los antecesores de las cadenas y . adoptando una forma de Hoz (drepanocitosis). (zeta). y se lleva a cabo en 8 reacciones. Formacion de Uroporfirinogeno I (UROgenI): Por la Uroporfirinogeno Sintasa q cataliza la condensacion de 4 moleculas de PBG para formar Uroporfirinogeno I (inactivo) 4. lo capta y transporta. Metabolismo del grupo Hemo El hemo es una estructura q contiene un atomo de hierro (en forma de Fe2+) en el centro de un anillo tetrapirrolico de protoporfirina IX. sin erder su afinidad por el NO. Hb inestables: poseen una estructura alterada y una facilidad anormal de sufrir desnaturalizacion. En la forma homocigotica. hace unos 1500 millones de años. abundante en la atmosfera de la epoca y toxico para las bacterias primitivas. puede servir de proteccion frente a las formas más letales de malaria.Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy Botina Evolucion genetica de la Hb: Los animales primitivos presentaban una globina de cadena unica codificada por un gen ancestral. Hace unos 500 millones de años este gen se duplico. zonas de contacto 1. 2) Betatalasemia:La forma homocigotica. hace 2000 millones de años pudo haber sido la eliminacion de NO (oxido nitrico). haciendose capaz de captar oxigeno. Ello da como resultado una producción disminuida de hemoglobina. la primera y las tres ultimas se realizan en la mitocondria. lo q se compensa adecuadamente por la sintesis de cadenas durante la vida adulta. La reaccion necesita piridoxal fosfato como cofactor. ya q produce la destruccion precoz de los eritrocitos infectados. al tiempo aparece la habilidad de captar CO2 cuando se desoxigena. por lo cual la molecula evoluciona. el gen de la Hb se duplico. 1) Alfatalasemia:consiste en un déficit de síntesis de cadena alfa. Talasemias: Grupo muy heterogéneo de alteraciones cuantitativas de la hemoglobina. Finalmente hace unos 500 millones de años. en el que se produce un déficit en la síntesis de alguna de sus subunidades polipeptídicas. el resto en el citosol. Un tipo de talasemia relacionada. hace q persista la Hb F. a pesar de estos cambios. Biosintesis: Se realiza principalmente en celulas eritroides de la medula osea y hepatocitos. (epsilon). esto sin q perdiese su capacidad de captar NO (la Hb humana es afin al NO). Esta enzima es inhibida por los metales pesados como el Plomo. hecho q origina su presipitacion en el eritrocito. La caracteristica mas notable de esta Hb es q en estado desoxigenado es muy poco soluble. 2ria y 3ria se han mantenido inalteradas. cursa con ausencia de cadenas y . Origenes de la Hb: La primera funcion de la proteina. Al parecer el NO. la Hb quedo encerrada en los eritrocitos y en lugar de eliminar el O2. produciendo una precipitacion de la proteina en estado desoxigenado.Frecuente en individuos de origen africano. 1. Activacion del Uroporfirinogeno I: Por la UROgen II Cosintasa q lo convierte en Uroporfirinogeno III (activo. 2. pero estos carecen de la cooperatividad y no experimentan efecto Bohr. 3. se cataliza la eliminacion del O 2 y se producen Nitratos y H2O. la indirecta. bazo. vías biliares y de la sangre. 2. posteriormente. Las aportaciones a la cascada clásica sonlas siguientes: 1. í Ictericias por trastornos en la excreción de la bilirrubina conjugada desde el hepatocito hasta el duodeno. sería la bilirrubina formada principalmente en el bazo. XI. 2. ppalmente en formas hepaticas). por hepatitis. formando diglucuronido de bilirrubina. en la que participan los factores XII. Según MacFarlane. El proceso completo no se realiza de forma continua. de reacción rápida. el primero de los mecanismos en el proceso de coagulacion es la constriccon vascular. esta es la unica reaccion q produce CO in vivo. Se realiza en las celulas de Kupfer y los macrofagos del sistema reticuloendotelial (ppalmente higado. así como. facilitando su excrecion por la bilis. medula osea).sino que son precisas tres fases consecutivas. estos dos modos parecen corresponder a las dos clases de bilirrubina: la reacción rápida. Durante las tres décadas pasadas han tenido lugar múltiples investigaciones.van unidas casi desde el inicio del proceso (por tanto ya no hablamos de via intrinseca y extrinseca. a una bilirrubina indirecta.de amplificación y de propagación. UDENAR . por barbitúricos o por sulfamidas. La segunda descarboxilacion forma protoporfirinogeno IX en las mitocondrias 7. por loque las dos v as de la coagulación. ESTO NO LO SAQUE DE LAS COPIAS. en anemias duraderas de distinta naturaleza. Porfirias:Grupo de enfermedades hereditarias. a través de la trombina del fibrinógeno. intr nseca y extr nseca. En el higado se conjuga con Acido Glucuronico mediante la enzima bilirrubina-glucuroniltransferasa. Cuando se investiga la bilirrubina en la sangre (por el método habitual de Van den Bergh). Rotura del anillo de la porfirina para formar Biliverdina. que se lleva al higado ligado a la albumina. la extr nseca formada por el factor tisular y el factor VII y la intr nseca. y posteriormente viene el proceso de cagulacion propiamente dicho. como demuestra el documento recientede la Task Force de la Sociedad Europea deCardiolog a. Habitualmente se observa primero en los ojos. Reduccion de biliverdina a bilirrubina en el citosol por la biliverdina reductasa. q se halla en los microsomas. inicial. ppalmente en las formas eritropoyeticas) y/o alteraciones neurológicas (acumulación de precursores porfir nicos. del uso de ciertos fármacos.Aparecen en el curso de diversas enfermedades de variada etiolog a como en la insuficiencia hepática crónica. la í Ictericias por trastornos en la conjugación de la bilirrubina dentro del hepatocito. cirrosis. la reacción lenta. Ictericias: Coloracion amarilla de la piel y de las mucosas.El complejo formado por el factor tisular y el factorVII participa en la activación del factor IX. Ambas v as convergen para activar el factor X y continuar conjuntamente el proceso de transformación de la protrombina en trombina y. el papel de la plaqueta para terminar en agregación se consideraba un proceso independiente. debido al aumento de la concentración de la bilirrubina en la sangre. terminos q con el tiempo deberan entrar en desuso). que se caracteriza por una acumulación de porfirinas o de sus precursores debido a defectos enzimáticos. el hemo tambien inhibe el transporte de la enzima recien sintetizada en el citosol hasta la mitocondria. pueden ser: í Ictericias por aumento en la producción de bilirrubina libre o no conjugada que llega a la célula hepática. Fe3+ (Hierro Ferrico) y CO (monoxido de Carbono). la denominada cascada de coagulacion. Porfirinurias secundarias o sintomáticas. a veces. AHORA SE HABLA DE UNA NUEVA CASCADA DE COAGULACION: La interpretación del proceso de coagulación publicada por MacFarlane2 en 1964 («Cascada de MacFarlane») ha sido de gran utilidad durante muchos años para empezar a entender el complejo problema de la formación del trombo. Desde el punto de vista cl nico. en fibrina. La Hemo Oxigenasa. q coinciden para presentar una «nueva cascada». Regulacion de la via: Por medio de la ALA sintasa q es inhibida por niveles elevados de Hemo (Fe2+ ) o Hemina (El mismo Hem o pero con Fe3+ ). a una bilirrubina directa. se clasifican en porfirias eritropoyéticas o porfirias hepáticas. En las dos últimasparticipan activamente la plaqueta y la trombina. Es un síntoma de distintos procesos: hepáticos. la reacción aparece de dos modos: o rápida o lenta. habr a dos v as. 6. Oxidacion a protoporfirina IX 8. que ha sido aceptadainternacionalmente. Esto da lugar a biliverdina. el restante del recambio de citocromos. de reacción lenta. La primera descarboxilacion deteermina transformacion a coproporfilinogeno III.Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy Botina 5. í Ictericias por trastornos en la captación de la bilirrubina libre por el hepatocito. otras hepatopat as crónicas. que «ha pasado» por el hígado. IX. Esto aumenta su solubilidad. divide el anillo de la porfirina rompiendo uno de los puentes metenilo entre los anillos pirrolicos. La bilirrubina es un pigmento naranja insoluble. sería la bilirrubina conjugada. se forma un tapon plaquetario. La Ferroquelatasa incorpora Fe2+ a la molecula para formar el Hemo. según el sitio primario de producción excesiva y acumulación de sus precursores respectivos porfir nicos o porfirinas. Por otra parte. Las ictericias de acuerdo con el mecanismo que las produce. Estos acúmulos van a producir fotosensibilidad cutánea (acumulación de porfirinas. Catabolismo:Aproximadamente el 80-85% del Hemo q se rompe viene de los eritrocitos. Coagulacion Sanguinea Al producirse una hemorragia. Son 2 pasos: 1. y en diferentes intoxicaciones (especial/ en el saturnismo (plomo). la directa. VIII y V. La nueva cascada de la coagulación presenta la formaciónde fibrina como resultado conjunto de dos procesos:coagulación (representado por la trombina) y actividadde la plaqueta. que mutuamente se complementan. originada por la carencia del factor VIII. junto con el calcio de lasangre y los fosfolípidos ácidos. Simultáneamente. aexpensas de ésta. Lainhibición profunda y combinada de ambos procesosconduce necesariamente a hemorragias severas. de forma especial. VIII y V y. El complejo factor tisular-factor VII. los factores mencionados sonatraídos a la superficie de las plaquetas donde tienenlugar de forma muy rápida importantes procesos deactivación y multiplicación. La modificacion o deficit de alguno de los factores de coagulacion conlleva a la aparacion de alteraciones en la coagulacion. El procesofinal. activa inicialmenteel factor X transformando pequeñas cantidadesde protrombina en trombina. Fase de amplificación. Papel de la plaqueta.Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy Botina Fase inicial. que provienen dela plaqueta. Ya no se analiza como un proceso independiente. La amplificación del proceso por mecanismos de retroalimentaciónentre trombina y plaqueta y la activaciónde todos estos factores permiten activar grandescantidades del factor X y formar el complejo protrombinasa para convertir la protrombina en trombina y. Fase de propagación. Entre ellas. se acelerapara generar de forma explosiva grandes cantidadesde trombina y fibrina. para acelerar la activaciónde la plaqueta. por mecanismosquimiotácticos. siempre en la superficie de la plaqueta. participa activamente en un proceso de retroalimentaciónpara la activación de los factores XI. que son aúninsuficientes para completar el proceso de formaciónde la fibrina. la mas conocida es la Hemofilia A. de forma directae indirectamente a través del factor IX. UDENAR . el fibrinógeno en fibrina.IX. La trombina así formada.