Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de NeurofisiologiaDepartamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida 37 MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO ENTRE OS NEURÔNIOS E DOS NEURÔNIOS COM OS ÓRGÃOS EFETUADORES Os neurônios estabelecem comunicações entre si por meio de estruturas denominadas sinapses nervosas e a comunicação entre neurônios e as células musculares ocorre através de junção neuromuscular. As sinapses nervosas podem ser químicas ou elétricas Sinapse química. Forma de comunicação dos neurônios com outros neurônios ou com as células efetuadoras por meio de mediadores químicos denominados neurotransmissores (NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados dentro de vesículas. Essas vesículas concentram-se no terminal axônico e quando os impulsos nervosos chegam a esses terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera os NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha, membrana póssinaptica. Entre elas há um espaço em torno de 100-500A chamado fenda sináptica. A interação dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de receptores protéicos altamente específicos. Além dos NT, os neurônios sintetizam mediadores conhecidos como neuromoduladores cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissão sináptica. Sinapse elétrica. Comunicação nervosa que dispensa mediadores químicos; a neurotransmissâo é estabelecida através da passagem direta de íons por meio das junções abertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais iônicos ficam acoplados e formas unidades funcionais denominadas conexinas. A transmissão da informação é muito rápida, mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmissão. São particularmente úteis nas vias reflexas rápidas e nas respostas sincrônicas de alguns neurônios do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogenético do SN humano os neurônios possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmissões químicas. proporcionalmente. Essas moléculas são de natureza protéica e se ligam especificamente ao seu mediador químico promovendo eventos elétricos. Quando o impulso de um único PA chegar ao terminal. Essas respostas elétricas da membrana pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos e propagam-se passivamente a distâncias bem curtas. O fluxo resultante de íons muda o potencial de membrana pós-sinaptico transitoriamente. Esse retardo pode variar conforme o tipo de receptor sináptico ativado.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. O intervalo de tempo que corresponde a liberação do NT até o inicio do potencial sináptico (em torno de 0. a interação causa uma mudança na condutância iônica da membrana pós-sináptica e um fluxo resultante de íons que pode levar à uma despolarização (entrada de cátions) ou hiperpolarizaçâo (saída de cátions ou entrada de anions). se a . causando uma resposta pós-sinaptica.5ms) chama-se retardo sináptico. Por outro lado. às moléculas receptoras. Conforme o tipo de NT. Os NT ligam-se a receptores da membrana pós-sinaptica (5) e causam mudanças de permeabilidade iônica. 4). reversivelmente. mais vesículas são liberadas. pois o aumento da atividade ++ nervosa no terminal manterá os canais de Ca abertos por mais tempo. IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida 38 Sinapse química Sinapse elétrica MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA Liberação dos NT Com a chegada do PA no terminal (1). O aumento de Ca intracelular estimula a exocitose dos NT para a fenda sináptica (3. um certo número de vesículas é esvaziado. Se a freqüência dos PA aumentar. Os NT causam alterações no potencial de membrana Os NT liberados para a fenda difundem-se até a membrana pós-sináptica e ligam-se. Os NT por outro lado. são inativados por enzimas específicas (6). ++ os canais de Ca voltagem dependentes abrem-se e ocorre a ++ difusão de Ca para o interior do ++ terminal (2). A freqüência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados Em cada vesícula sináptica há centenas de moléculas de NT. A acetilcolina é o único NT que não sofre recaptação.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. Como cada vesícula contém a mesma quantidade de NT. portanto. Os neurônios possuem dois tipos de NT Se o NT causar despolarização na membrana pós-sináptica. se causarem hiperpolarização são chamados de inibitórios. causando uma corrente de hiperpolarização (influxo de Cl ). Nishida 39 freqüência dos PA se mantiver alta por muito tempo. Os PEPs e os PIPs são respostas elétricas de baixa voltagem e as respectivas amplitudes dependem da quantidade de NT. prontificando-se para receber novas mensagens. a amplitude do potencial pós-sinaptico será sempre o múltiplo da resposta causada por uma única vesícula. A figura ilustra o efeito do NT excitatório causando uma corrente de despolarização na membrana pós-sináptica (influxo de Na+) e de NT inibitórios. poderá ocorrer falta de vesículas e a neurotransmissâo poderá falhar até que o estoque de NT seja reposto. Mas. b) degradação enzimática e c) recaptação pela membrana pré-sináptica via proteínas especificas de transporte (com consumo de ATP) e assistida pelos astrócitos. O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seu estado de repouso. Os potenciais pós-sinápticos são eventos elétricos causados pela . ou seja. alterações localizadas no potencial de membrana causadas por aberturas de canais iônicos dependentes de NT. A neurotransmissâo química é quântica A unidade elementar da neurotransmissão química é o efeito causado pelos NT contidos em uma vesícula. Há vários tipos de NT excitatórios e inibitórios. O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS) e o hiperpolarizante. Há três maneiras de inativar os mediadores químicos: a) difusão lateral. Como desativar a neurotransmissão? Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer ligados aos receptores permanentemente. IB Unesp-Botucatu Profa. Os PEPS e PIPS são. a resposta pós-sinaptica é quântica. Silvia M. o NT e a sinapse são chamados de excitatórios. potencial póssináptico inibitório (PIPS). ocorre a redução na freqüência de batimento do coração. IB Unesp-Botucatu Profa. Assim. encontraremos subtipos de proteínas G (Gs. a unidade α está ligada a uma molécula de GDP. a proteína G troca a molécula de GDP pelo GTP e a subunidade α desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora. Outro NT. O cAMP tem a função de ativar uma enzima quinase . quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu receptor nas fibras musculares cardíacas. A hiperpolarização torna a fibra cardíaca menos excitável e como conseqüência. por exemplo. a neurotransmissâo é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a comunicação é mais demorada. Conforme a célula-alvo. causando PIPS também pela abertura de canais de K. Á direita. Por exemplo. receptor metabotrópico. Gi e Go). O NT Noradrenalina. nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos. A subunidade β ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do o ATP produzirá o 2 mensageiro. mas que não são canais iônicos. quando se liga ao receptor do tipo β. a subunidade α age abrindo os canais de K e a sua saída e causa PIPS. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e via 2o mensageiro A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui três subunidades (α. Silvia M. Esses tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o primeiro é NT). receptor ionotrópico. Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez. o cAMP. o GABA possui receptores metabotrópicos no SNC que agem de maneira semelhante. À esquerda. Quando ela está em repouso.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. A adenilciclase é uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela proteína G produz um 2º mensageiro conhecido como cAMP. β e δ). poderá mudar a conformação de um canal iônico ou então. Quando o NT se liga ao sítio receptor ocorre uma mudança de conformação espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro iônico. Proteína G e o sistema da adenilciclase A proteína G pode não só atuar diretamente sobre o canal iônico como também estimular a geração de 2º mensageiros e acionar outras proteínas efetuadoras intracelulares. Nishida 40 abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. ativa o sítio Gs da proteína G. Quando o NT se liga ao receptor. aciona uma outra proteína chamada efetuadora que efetivamente. Já os PA são eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes. OS NT agem sobre dois tipos de receptores pós-sinápticos Receptores ionotrópicos: possuem sítios de recepção para os NT localizados em um canal iônico com comporta. Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT. ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. ou seja. São as fosfatases. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o ++ ++ citosol e abre canais de Ca dos reservatórios do retículo endoplasmático. Este é um dos mecanismos de ação da serotonina. A presença de Ca intracelular altera o metabolismo do neurônio pós-sinaptico assim com a condutância iônica. Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo α2 que tem efeito antagônico. Que vantagens há em usar 2º mensageiros? . Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse. graças a enzimas que defosforilam as moléculas fosfatadas pelas quinases. A entrada de cátions torna a membrana pós-sináptica mais fácil de ser excitada. Silvia M.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. A PLC age na membrana fosfolipídica quebrando o inositol fosfolipídio em dois componentes: IP3 (hidrossolúvel) e DAG (lipossolúvel). As células possuem mecanismos para reverter estes efeitos. a inibe a AC. IB Unesp-Botucatu Profa. se fecham. apresentar efeitos antagônicos. Coração Vasos Proteína G e o sistema da fosfolipase C Outros receptores metabotrópicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC) que como a adenilciclase flutua na membrana. Nishida 41 ++ A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca . A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como + conseqüência os canais de K que estavam abertos. mudando a excitabilidade celular. O efeito sobre os canais iônicos desses NT metabotrópicos dependerá do balanço entre as reações de fosforilação e de defosforilação. torna os mediadores químicos que agem nesses receptores agentes moduladores da neurotransmissâo. como o neurônio realiza a análise dos sinais aferentes? Ele realiza uma análise combinatória de potenciais póssinápticos denominada somação que pode ser de duas maneiras: Somação Espacial: somação de potenciais pós-sinápticos causados por diferentes neurônios présinapticos. MECANISMOS DE INTEGRAÇÃO ELEMENTAR DOS SINAIS NEURAIS Os PEPS e PIPS são computados algebricamente na membrana pós-sinaptica por somação Os potenciais pós-sinápticos gerados com a chegada dos NT propagam-se passivamente até a zona de gatilho. não haverá qualquer PA Somação espacial e temporal Na superfície da membrana dos dendritos e dos corpos celulares há receptores para NT excitatórios e inibitórios. possui um efeito mais prolongado e os 2º mensageiros podem enviar sinais para dentro da célula. Se o PA será gerado ou não. Nishida 42 A vantagem é que intracelularmente são produzidos muitos mediadores. por agirem modificando o metabolismo. IB Unesp-Botucatu Profa. isso dependerá do evento elétrico: a) se a despolarização atingir um valor crítico (ou limiar) será gerado um PA b) se a despolarização ultrapassar o potencial critico então mais de um PA será gerado c) se a despolarização atingir valores menores do que o crítico ou se houver hiperpolarização.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. O fato de os receptores metabotrópicos demorarem mais tempo para modificar a excitabilidade do neurônio ou. Somação Temporal: somação de . No sistema acoplado à proteína G a relação é de 1NT: muitos canais. amplificação do sinal inicial: os receptores ionotrópicos possuem uma relação de 1 NT: 1 canal iônico. Além disso. isto é. Isso quer dizer que o neurônio pós-sinaptico gera PEPS e PIPS conforme a sinapse que está em atividade. Então. então. Silvia M. Em outras palavras. o terminal axônico deve liberar uma quantidade suficiente de vesículas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficiente para as fibras musculares se contraírem. Nishida 43 potenciais pós-sinápticos em rápida sucessão deflagrados pelo mesmo neurônio pré-sináptico. a membrana pós-sinaptica se torna excessivamente sensível à ++ estimulação. Silvia M. A Ach causa um potencial pós-sináptico excitatório chamado potencial de placa. a decodificação de intensidade é feita pela modulação na freqüência dos PA. Por isso. Potenciais de placa das junções neuro-musculares Os motoneurônios são os elementos periféricos do SN motor somático cujos corpos celulares estão localizados na substância cinzenta da medula ou nos núcleos motores dos nervos cranianos. a membrana póssinaptica apresenta fadiga. os PA. Assim a somação de três PEPS causados por neurônios distintos ou pelo mesmo neurônio aumenta as chances do potencial de membrana póssinaptico atingir o valor limiar. Se os estímulos de alta freqüência se prolongarem. Já nas sinapses nervosas a neurotransmissâo opera de maneira diferente: a quantidade de NT liberada pelas vesículas devido a um único PA não será suficiente para causar um PA no neurônio pós-sináptico: na verdade será necessária a somação espacial e/ou temporal de vários PEPS. Isso que dizer que nos axônios. Logo após a fadiga sináptica. devido ao esgotamento do NT e à inativação dos receptores pós-sinapticos. a membrana pós-sináptica passa a responder com maior amplitude a cada estímulo isolado. Os potenciais pós-sinápticos têm a propriedade de se somarem algebricamente modificando a sua intensidade. Assim. Como fora da placa motora há canais de Na e K voltagem dependentes. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma região especializada do sarcolema chamada placa motora. Esses comportamentos elétricos mediante os tipos de NT deixam bem claro que as sinapses químicas funcionam como processadores binários de sinais (despolarização/hipoepolarizaçao) e que na freqüência dos PA está codificada a mensagem resultante da análise. 2) Fadiga sináptica. as sinapses nervosas estão sempre em condições de processar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axônios. É uma forma de facilitação sináptica mais prolongada. Supõe-se que o acúmulo de Ca dentro dos terminais pré-sinápticos facilite a liberação dos NT. Quando o neurônio estimula o outro com uma freqüência elevada durante um certo intervalo de tempo. . Os potenciais pós-sinapticos das sinapses nervosas e das junções neuro-musculares operam com níveis diferentes de segurança Nas junções neuromusculares.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. possuem duração e amplitude fixas. Enquanto os potenciais pós-sinapticos gerados nos dendritos e corpo celular são graduáveis em termos de intensidade. IB Unesp-Botucatu Profa. ela fica mais fácil de ser despolarizada até o seu limiar (torna-se mais excitável). Seus axônios são mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em alta velocidade. 3) Potenciação pós-tetânica. o potencial de placa causará PA ao longo do sarcolema que por sua vez causará a contração da fibra muscular. A acetilcolina (Ach) é o NT responsável pela estimulação das fibras musculares e a sua liberação para a fenda sináptica ocorre como nas sinapses nervosas. ao contrário. os potenciais de placa são excitatórios e devem ser à prova de falhas: a cada PA do motoneurônio. Propriedades das comunicações neurais 1) Facilitação. um neurônio ao receber os sinais de vários neurônios distintos pode integrá-los por meio de somação e gerar (ou não) uma determinada freqüência de PA como resposta. resultando na suspensão temporária da transmissão nervosa. Repare que o soma já não manifesta qualquer resposta excitatória. . A freqüência dos PA será determinada pela amplitude do PEPS. mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo é mantido por longo tempo e parece estar associada à base da aprendizagem e memória. nunca em sentido contrário. NO que age do neurônio pós-sináptico para a o pré-sináptico. O eletrodo colocado no dendrito acusa um PEPS e no soma observamos a propagação eletrotônica da despolarização. dos botões terminais para a membrana pós-sinaptica. Um neurônio pode regular a excitabilidade de outro neurônio por meio de neurônios inibitórios Os PIPS causam redução na excitabilidade da membrana pós-sinaptica. Silvia M. pois o potencial de membrana se afasta do potencial limiar. A grande maioria dos canais iônicos dependentes de NT inibitórios é permeável aos íons Cl . A potenciação pós-tetânica decai dentro de poucos minutos.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. indicando a total incapacidade de gerar PA. Uma exceção é a ação de do neurotransmissor. A condução dos impulsos nervosos através das sinapses se dá apenas unidirecionalmente. observamos que o neurônio possui dois tipos de sinapses: um excitatório e outro inibitório. entra em ação a sinapse inibitória. Neurônio Excitatório Neurônio Inibitório Dendritos e Corpo Celular: local de integração dos potenciais pós sinápticos de baixa voltagem e graduados PEPS Zona de Gatilho do PA PIPS PEPS Zona de Gatilho: conforme o resultado da somação algébrica dos potenciais pós-sinapticos haverá ou não geração dos PA. Suponha que apenas o neurônio excitatório esteja em atividade (figura de cima). garantido o fluxo unidirecional das informações. Na figura ao lado. IB Unesp-Botucatu Profa. Já na figura de baixo. 5) Condução unidirecional. A função do neurônio inibitório é justamente tornar o neurônio póssinaptico incapaz de deflagar um PA ou reduzir a freqüência dos PA. No SNC o principal NT inibitório é o GABA. Nishida 44 4) Potenciação em longo prazo (LTP). propiciam a recorrência ou reverberação do impulso nervoso. com a participação de não só um único interneurônio. Tipos de circuitos fechados Circuitos neuronais como vemos na figura ao lado. cujo estímulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo. ao contrário. Um arco reflexo é um circuito que pode ter no mínimo um neurônio sensorial. Em vários circuitos. mais raramente. Nishida 45 CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LÓGICO DE PROCESSAMENTO DE SINAIS ELÉTRICOS A relação dos NT excitatórios e inibitórios com suas respectivas famílias de receptores sugerem uma ampla flexibilidade no processo de análise e processamento da informação nervosa. Mas o mais comum é encontrar circuitos polissinápticos. No SNC. somato-somáticas. um neurônio motor e o órgão efetuador. Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurônios abertas ou fechadas. Há. . ocorrem rearranjos dramáticos e não raro. os contatos sinápticos são estáveis e precisos com alto grau de reconhecimento celular. pois envolve uma única sinapse entre o neurônio sensorial e o neurônio motor. os circuitos são passiveis de serem modificados com o uso. Ao longo do desenvolvimento. Apesar de incomum. este circuito é denominado arco reflexo monossináptico. Agora veremos que os arranjos arquitetônicos dos circuitos nervosos também propiciam sistemas de controle da informação. Tipos de circuitos abertos Circuito convergente: arranjo no qual vários neurônios convergem para um único neurônio. a presença de um neurônio inibitório neste tipo de circuito. dendro-dendríticas. somato-dendríticas e somato-axônicas. auto-reforçando a propagação do impulso excitatório na cadeia. a informação é reverberada por um certo tempo que depende do número e tipos de associação dos componentes da cadeia. maior vai ser o de inibição e o circuito é denominado de feedback negativo inibitório. Denominamos este tipo de circuito de feedback positivo ou facilitatório. IB Unesp-Botucatu Profa. Assim. Neste caso. a ocorrência de sinapses axo-axônicas. Entretanto. mas vários que ficam interpostos entre os neurônios sensoriais e os motoneurônios. o circuito nervoso mais simples possível seria o de um neurônio sensitivo e um neurônio motor. Entende-se por circuito neural o arranjo sináptico entre mais de dois neurônios. são eliminados. Repare que este neurônio constitui uma via final comum de vários impulsos nervosos que podem chegar de diferentes regiões do SNC. autocontrola o nível de excitabilidade da própria cadeia: quanto maior o nível de excitação. as sinapses mais comuns são do tipo axo-somática ou axo-dendrítica. porém.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. Nos circuitos divergentes os neurônios estão arranjados de tal modo que uma célula pode redistribuir a informação para vários neurônios situados em diferentes locais do sistema nervoso. mas em outros. Silvia M. 3 e 4 que também serão disparados. Se houver um outro neurônio inibitório influenciando o neurônio inibitório do circuito anterior. . além dos neurônios 1 e 5. Neste caso temos um circuito desinibitório. uma poderá influenciar a outra através de um neurônio inibitório lateral. Se ambos. Em outras palavras. Nishida 46 Circuito inibitório lateral No caso do arranjo de duas cadeias paralelas de neurônios excitatórios. 3 e 4 corresponde à orla sublimiar. A e B forem estimulados simultaneamente. Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. Silvia M. liberando o circuito excitatório. Este circuito é conhecido como inibição lateral. existem células que manifestam atividade elétrica espontânea. Zona de descarga e Orla Sublimiar A 1 2 B 3 4 5 Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulação apenas do neurônio A. O mesmo acontece com a estimulação do neurônio B. Denomina-se zona de descarga. Este é eficaz para causar PA no neurônio 1 mas só consegue causar PEPS sublimiares nos neurônios 2. 3 e 4. já os neurônios 2. As células nervosas que regulam o ciclo respiratório possuem tais propriedades. o conjunto de neurônios que dispara em resposta ao estimulo limiar. Baseado numa forma binária de processamento de sinal (excitação/inibição) e infinitas possibilidades arquitetônicas na organização dos circuitos neurais um processamento nervoso progressivamente cada vez mais complexo é possível. no caso corresponde aos neurônios 1 e 5.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. Células marcapasso No sistema nervoso. IB Unesp-Botucatu Profa. a somação espacial facilitará os neurônios 2. o primeiro inibiria o efeito inibitório do segundo. quanto maior o numero de neurônios em um circuito maior será o grau de complexidade no processamento da informação. c) captação pré-sináptica. Geralmente. um mesmo NT possui não só um tipo de receptor pós-sináptico. Todas essas características da neurotransmissâo química conferem às sinapses nervosas. IB Unesp-Botucatu Profa.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. purinas. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios ou inibitórios). mas os neuromoduladores peptídicos são fabricados no corpo celular e armazenados em grânulos secretores que são transportados até o terminal. Silvia M. mas de controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana pós-sinaptica. excitatório ou inibitório. aminas. mas vários subtipos. mas por vários tipos diferentes. Já vimos que os NT são inativados eficazmente pela combinação de vários mecanismos: a) difusão: os NT difundem-se para fora da sinapse. 1. peptídeos e gases (Veja a lista de alguns NT na tabela). uma vez purificado. 2. d) recaptação pelas células gliais (astrócitos). mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos. CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AÇÃO Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana pós-sináptica: os excitatórios que causam despolarização e os inibitórios. Tanto um efeito quanto outro pode ser causado não só por um tipo exclusivo de NT. A ação dos neuromoduladores não é tipicamente a de causar potenciais de ação. um neurônio produz apenas um tipo de NT. Nishida 47 NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES Um NT tem como características típicas: ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos. Não raro. b) inativação química por enzimas específicas presentes na sinapse. Os NTs são sintetizados no próprio terminal. . entretanto. 4. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA. Além disso. Biossíntese dos Neurotransmissores Os NT são dos seguintes tipos químicos: aminoácidos. facilitando ou dificultando a deflagração dos PA nas zonas de gatilho. uma enorme diversidade e plasticidade. 3. Esse último tem a função de regular o nível de excitabilidade da membrana pós-sinaptica. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos. ele pode sintetizar e secretar dois tipos de mediadores químicos: um NT e outro neuromodulador. 5. hiperpolarizaçâo. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. são estimulados exclusivamente pela muscarina e estão restritos às fibras musculares lisas e cardíacas. . a partir do triptofano e as catecolaminas (dopamina. isto é quando o efeito natural é bloqueado. Nishida ! # % &' 48 " $ % % " $! ! % Os NT são sintetizados a partir dos sistemas enzimáticos presentes nos terminais axônicos ou no corpo celular. Essas propriedades não deixam dúvidas de que os receptores colinérgicos são farmacológica e molecularmente diferentes. Os aminoácidos. Quando o contrário acontece. As aminas são todas sintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina é sintetizada a partir da colina. mas. adrenalina e noradrenalina). Além da ação das drogas agonistas. a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. quer dizer que se torna possível fabricar medicamentos bastante específicos que agem ou coração ou nas fibras musculares esqueléticas. os receptores muscarinicos. Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos. por outro lado. chumbo e cromo) e a um monte de drogas sintéticas (fármacos). a serotonina. As substâncias exógenas que se ligam especificamente a um determinado receptor mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são conhecidos como agonistas. Conhecer os passos da síntese dos NT é especialmente importante já que muitas doenças neurológicas e psiquiátricas estão associadas com falhas na síntese de NT. Por exemplo. a partir da tirosina. Várias substâncias são neurotóxicas e afetam especificamente a neurotransmissâo. por exemplo. O conhecimento básico de alguns princípios de neurofarmacologia nos serão muito úteis. Silvia M. É interessante observar que muitas outras células sintetizam essas substâncias que chamamos de NT. Princípios de Neurofarmacologia Nosso organismo está exposto a várias substâncias tóxicas: venenos de origem animal ou vegetal metais pesados (mercúrio. esses receptores possuem também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas os receptores nicotínicos e a atropina. Os neuromoduladores peptídicos são todos sintetizados no reticulo endoplasmático rugoso e armazenados em granulos secretores. Os receptores nicotínicos são ionotrópicos. são estimulados somente pela nicotina e estão presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas. IB Unesp-Botucatu Profa. Por exemplo. mas os neurônios são especialistas em armazenar e concentrar tais substâncias ou os seus percussores dentro de vesículas. já os receptores muscarínicos são metabotrópicos. A única exceção é o GABA que é sintetizado a partir do glutamato por determinados neurônios. chamamos essas drogas de antagonistas. os distúrbios na síntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depressão profunda. são sintetizados em todas as células a partir da glicose ou de proteínas decompostas. Isso pode tornar a compreensão da neurotransmissâo um pouco mais complicada. Esse efeito leva a uma exacerbação da atividade parassimpática e da atividade colinérgica sobre a musculatura esquelética. adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Silvia M. M2. IB Unesp-Botucatu Profa. Muitas drogas interferem com a sua recaptação prolongando a presença do NT na fenda como a anfetamina e a cocaína. . M1. Venenos como o gás dos nervos e os inseticidas organofosforados inibem a ação da AchE. Atua como mediador de várias sinapses nervosas centrais e periféricas. SNC Receptores muscarinicos Metabotrópico + Via proteína G. A colina é recaptada e reutilizada para síntese de novos NT. Colina + Acetato Receptor póssinaptico ACETILCOLINA Tipo Mecanismo de ação Subtipos Agonistas Antagonistas Distribuição Receptores nicotínicos Ionotrópico Abrem canais de Na Nicotina Curare Placa motora. Nishida 49 A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT: Neurotransmissor Receptor Agonistas Antagonistas Ach Muscarínico Nicotínico Receptor α Receptor β AMPA NMDA GABAA GABAB Muscarina Nicotina Fenilefrina Isoproterenol AMPA NMDA Muscimol Baclofen Atropina Curare Fenoxibenzoamina Propanolol CNQX AP5 Bicuculina Faclofen Noradrenalina Glutamato GABA ACETILCOLINA Acetil CoA A Ach é um NT clássico e o primeiro a ser descoberto. M4 e M5 Muscarina Atropina SNA parassimpático CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGÊNICAS O aminoácido tirosina é o precursor de três NTs que possuem o grupo catecol: noradrenalina.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. Colina AC Transportador de ACh Transportador de colina AChE Os neurônios colinérgicos possuem a enzima-chave a acetilcolina transferase que transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina. M3. O neurônio também sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para a fenda sináptica e degrada o NT em colina e ácido acético. Sofrem recaptação na membrana pré-sináptica e são enzimaticamente degradadas pela MAO (monoaminooxidades) no terminal pré-sináptico. abrindo canais de K . #/ #. Como as catecolaminas são recaptadas pela membrana pré-sináptica e degradadas pela MAO. $ ( * &' - ) ! & ' ( + .Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. aspartato. β/ $ ! ) ! 4 ) ( ! + . percepção sensorial. É sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano. na indução do sono e na regulação dos níveis de humor. Nishida 50 α ! β ! ) ! ( + α.↓ + ) ! 2 22 SEROTONINA Não é uma catecolamina. & ' . glicina) Glutamato e Aspartato . IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. ) ! & ' .#0 #& . . pois é uma amina sem o grupo catecol.↑ ) ! #.↑ ) ( ! + .# &' / &' 0 . Os neurônios serotonérgicos centrais parecem estar envolvidos na regulação da temperatura.! 1 β. α/ 1 1 3 . Drogas que atuam bloqueando a sua recaptação como fluoxetina (Prozac) são utilizados nos tratamentos antidepressivos. gaba. & ' AMINOÁCIDOS (glutamato. principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade despolarizante. Silvia M. Em outras palavras.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. o ++ interior do canal está obstruído por íons Mg o que impede ++ a entrada de Ca . Mesmo aberto. Os receptores para o Glu são do tipo: O Glu possui quatro tipos de receptores. Como o canal AMPA é mais rápido. a ação despolarizante que o Glutamato depende de uma despolarização previa e de dois NT. GLUTAMATO Tipo Mecanismo de ação Agonistas Antagonistas Receptores NMDA ionotrópico (rápido) Abrem canais de Ca. IB Unesp-Botucatu Profa. + ++ torna-se possível a entrada de Na e de Ca . mas precisa de outro NT chamado Glicina para abrir o canal. sendo três deles ionotrópicos: AMPA: canal iônico para cátions (Na) produzindo despolarização rápida Kainato: parecido com o AMPA NMDA: canais para dois cátions (Na e Ca) produzindo despolarização lenta e persistente. a entrada de cations por essa via despolariza a membrana ++ repelindo os íons Mg dos canais NMDA. Os receptores do tipo NMDA são bastante complexos. Finalmente. ++ O Ca desempenha importante papel como 2º mensageiro. Na e K NMDA AP5 Receptores Ñ-NMDA ionotrópico (lento) Abrem canais de Na e K AMPA CNQX Receptores Kainato Metabotrópico ? KAINATO ? . Nishida 51 Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp). O Glu liga-se a receptores NMDA. A contratura muscular pode atingir os músculos respiratórios. GABAB Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os + íons K .Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. hiperpolarizando a membrana. A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes. A ação neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmissâo clássica. mordidas de animais e causa o tétano. Nishida 52 GABA. A sua presença é essencial para que os receptores NMDA funcionem. são tão potentes que são utilizados como anestésicos gerais. Substância P: um polipeptídio que se encontra em quantidade apreciável no intestino. Silvia M. removendo a sua ação inibidora sobre os neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. Os receptores são de dois subtipos: GABAA: Ionotópicos que abrem canais de Cl e hiperpolarizam a membrana. IB Unesp-Botucatu Profa. alterando présinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ação ou póssinapticamente. - A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl na membrana póssináptica dos neurônios espinhais. É também sintetizado por neurônios aferentes primários influenciando a sensibilidade dolorosa. GLICINA O ácido γ-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina. causando convulsão e morte. São os sintomas: rigidez muscular em todo o corpo. riso sardônico produzido por espasmos dos músculos da face. e participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir. A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli. alterando a sua resposta a um NT. Entre eles está o ATP. arranhaduras. Outros mediadores da neurotransmissâo ATP Em adição às aminas e aminoácidos. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. Parece abrir canais catiônicos na membrana pós-sinaptica Peptídeos Neuroativos Também conhecidos como neuropeptídeos. agindo em outro sitio de ligação. molécula chave do metabolismo: ele está concentrado em muitas sinapses do SNC e do SNP e é liberado na fenda dependente de cálcio. outras moléculas menores podem servir como mensageiros. aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão. É o principal NT inibitório do SNC. As drogas conhecidas como tranqüilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores. principalmente no pescoço. são sintetizados e liberados em baixa quantidade. Geralmente os neuropeptídeos são coliberados juntamente com os NT clássicos. mas em vesículas separadas (vesículas secretoras). . Já os barbituricos têm o mesmo efeito. Silvia M. A síntese desses gases geralmente nas sinapses excitatórias. agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. Nishida 53 Peptídeos Opióides: os seus receptores são estimulados por substancias opióides como a morfina. σ. µ.Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia. IB Unesp-Botucatu Profa. especialmente mediadas pelo glutamato. . visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina. Oxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO): ambos são moléculas gasosas pequenas e que são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. Há pelo menos 5 subtipos de receptores opiáceos: γ. Alem desse. κ. ε e µ que diferem entre si quanto às propriedades farmacológicas e distribuição. age facilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva. A encefalina é encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam a sensibilidades dolorosa. neste ultimo caso. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente. " #$$% % % & & & $ Animações com mecanismos de ação de várias drogas que agem no SN realizado pela Unifesp. Como são voláteis não são armazenados em vesículas e se difundem facialmente. através de receptores do tipo NMDA.